Ordin nr.358 din 12.05.2017 cu privire la aprobarea Regulamentului privind efectuarea activităţilor de farmacovigilenţă

MINISTERUL SĂNĂTĂŢII

O R D I N

cu privire la aprobarea Regulamentului privind

efectuarea activităţilor de farmacovigilenţă

nr. 358  din  12.05.2017

 (în vigoare 14.07.2017) 

Monitorul Oficial al R. Moldova nr. 244-251 art. 1257 din 14.07.2017

* * *

În scopul transpunerii Directivei 2001/83/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman, Regulamentului (UE) nr.1235/2010 al Parlamentului European şi al Consiliului din 15 decembrie 2010 privind modificarea în ceea ce priveşte farmacovigilenţa medicamentelor de uz uman, Regulamentului de punere în aplicare (UE) nr.520/2012 al comisiei din 19 iunie 2012 privind efectuarea activităţilor de farmacovigilenţă prevăzute în Regulamentul (CE) nr.726/2004 al Parlamentului European şi al Consiliului, precum şi în temeiul Legii nr.1409-XIII din 17 decembrie 1997 cu privire la medicamente, Legii nr.1456-XII din 25 mai 1993 cu privire la activitatea farmaceutică, Ordinului MS nr.739 din 23.07.2012 cu privire la reglementarea autorizării produselor medicamentoase de uz uman şi introducerea modificărilor postautorizare şi pct.9 al Regulamentului privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, aprobat prin Hotărîrea Guvernului nr.397 din 31 mai 2011, în scopul asigurării eficacităţii, calităţii şi siguranţei medicamentelor permise pe piaţa farmaceutică,

ORDON:

1. Se aprobă:

1) Regulamentul privind efectuarea activităţilor de farmacovigilenţă, conform anexei nr.1.

2) Fişa-comunicare despre reacţiile adverse /sau lipsa eficacităţii medicamentelor şi altor produse medicamentoase, conform anexei nr.2.

3) Fişa-comunicare despre reacţiile adverse la medicamente şi alte produse medicamentoase "pacientul comunică", conform anexei nr.3.

2. Deţinătorul certificatului de înregistrare a medicamentului sau reprezentantul său oficial trebuie să aibă în permanenţă la dispoziţia sa o persoană calificată corespunzător, responsabilă de activităţile de farmacovigilenţă, pentru stabilirea şi menţinerea unui sistem care să garanteze că toate informaţiile colectate privind siguranţa medicamentelor,vor fi accesibile Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale.

3. Conducătorii instituţiilor medico-sanitare, indiferent de forma juridică de organizare şi tipul de proprietate:

1) vor desemna în instituţia medico-sanitară, timp de 1 lună de la data emiterii prezentului ordin, persoane responsabile de farmacovigilenţă;

2) vor asigura înregistrarea şi raportarea reacţiilor adverse sau lipsa eficacităţii medicamentelor şi altor produse medicamentoase către Agenţia Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale, în conformitate cu prezentul ordin.

4. Agenţia Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale (director general Vladislav Zara) va asigura:

1) suportul metodologic pentru implementarea prezentului ordin;

2) crearea unui sistem care să faciliteze schimbul de informaţii privind problemele de farmacovigilenţă, ce vizează medicamentele utilizate în Republica Moldova;

3) informarea specialiştilor din domeniul ocrotirii sănătăţii despre reacţiile adverse la medicamente, problemele actuale referitoare la siguranţă, eficacitate şi calitate a medicamentelor şi altor produse medicamentoase, actualităţi ale farmacoterapiei raţionale prin diverse modalităţi şi mijloace;

4) conlucrarea cu Centrul Internaţional de Farmacovigilenţă al OMS (or. Uppsala, Suedia) şi Centrele Naţionale de Farmacovigilenţă din alte ţări, în vederea monitorizării reacţiilor adverse la medicamente şi alte produse medicamentoase şi schimbului de informaţii în domeniul farmacovigilenţei.

5. Ordinul Ministerului Sănătăţii nr.20 din 12 ianuarie 2006 "Cu privire la monitorizarea reacţiilor adverse ale medicamentelor şi altor produse medicamentoase în Republica Moldova" se abrogă.

6. A plasa prezentul ordin pe pagina web a Ministerului Sănătăţii şi Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale.

7. A publica prezentul ordin în Monitorul Oficial al Republicii Moldova.

8. Controlul asupra executării prevederilor prezentului ordin se atribuie dnei Liliana Iaşan, viceministru.

Anexa nr.1

la Ordinul Ministerului Sănătăţii

nr.358 din 12 mai 2017

REGULAMENT

privind efectuarea activităţilor de farmacovigilenţă

Capitolul I

DISPOZIŢII GENERALE

1. Regulamentul privind efectuarea activităţilor de farmacovigilenţă (în continuare – Regulament) este elaborat în temeiul Legii nr.1409-XIII din 17 decembrie 1997 cu privire la medicamente, Legii nr.1456-XII din 25 mai 1993 cu privire la activitatea farmaceutică, Ordinului Ministerului Sănătăţii nr.739 din 23.07.2012 cu privire la reglementarea autorizării produselor medicamentoase de uz uman şi introducerea modificărilor postautorizare, în scopul transpunerii Directivei 2001/83/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman, Regulamentului (UE) nr.1235/2010 al Parlamentului European şi al Consiliului din 15 decembrie 2010 privind modificarea în ceea ce priveşte farmacovigilenţa medicamentelor de uz uman, Regulamentului de punere în aplicare (UE) nr.520/2012 al comisiei din 19 iunie 2012 privind efectuarea activităţilor de farmacovigilenţă prevăzute în Regulamentul (CE) nr.726/2004 al Parlamentului European şi al Consiliului, şi pentru asigurarea eficacităţii, calităţii şi siguranţei medicamentelor permise pe piaţa farmaceutică.

2. Prezentul Regulament stabileşte cerinţele de bază faţă de activităţile de farmacovigilenţă care acoperă întregul ciclu al gestionării medicamentelor de uz uman în ceea ce priveşte siguranţa.

3. În cadrul Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale (în continuare – Agenţia) se organizează şi funcţionează un sistem de farmacovigilenţă pentru îndeplinirea sarcinilor referitoare la farmacovigilenţă şi pentru participarea la activităţile de farmacovigilenţă. Acest sistem se utilizează pentru colectarea informaţiilor referitoare la riscurile medicamentelor în ceea ce priveşte pacienţii sau sănătatea publică. Aceste informaţii trebuie să se refere în special la reacţiile adverse apărute la om, ca urmare a utilizării medicamentului.

4. Coordonarea şi desfăşurarea activităţilor sistemului de farmacovigilenţă se realizează prin structura de specialitate din cadrul Agenţiei - Secţia farmacovigilenţă şi Utilizarea Raţională a Medicamentelor (în continuare – SFVURM).

5. SFVURM, prin sistemul de farmacovigilenţă, efectuează o evaluare a tuturor informaţiilor, ia în considerare posibilităţile existente pentru reducerea la minimum şi prevenirea riscului, şi adoptă măsuri de reglementare cu privire la certificatul de înregistrare a medicamentului, după caz.

6. Informaţia despre reacţiile adverse, lipsa eficacităţii şi orice alte probleme asociate cu utilizarea medicamentelor, este prezentată SFVURM de:

1) medicii şi farmaciştii tuturor instituţiilor medico-sanitare, indiferent de forma juridică de organizare şi tipul de proprietate;

2) deţinătorii certificatului de înregistrare / producătorii sau reprezentanţii lor oficiali;

3) reprezentanţii organizaţiilor internaţionale (OMS - Organizaţia Mondială a Sănătăţii, UMC, CE - Consiliul Europei, EMA, FDA) etc.;

4) sursele informaţionale medicale şi publicaţiile ştiinţifice;

5) organizaţiile obşteşti, care reprezintă interesele consumatorilor de medicamente şi a cetăţenilor la general;

6) pacienţi.

Capitolul II

DEFINIŢII

7. În sensul prezentului Regulament, se aplică următoarele definiţiile şi termeni:

Sistemul de farmacovigilenţă - sistemul utilizat de către stat şi deţinătorii certificatelor de înregistrare, în vederea îndeplinirii atribuţiilor şi responsabilităţilor sale în domeniul farmacovigilenţei şi menit să monitorizeze siguranţa medicamentelor autorizate şi să depisteze modificările apărute în raportul risc-beneficiu specific acestora.

Comunicare spontană - comunicări despre toate tipurile de reacţii adverse apărute la utilizarea în practică a remediilor medicamentoase.

Reacţie adversă - un răspuns nociv şi nedorit, determinat de un medicament. Reacţia adversă poate să apară şi în condiţiile de utilizare a medicamentului în afara termenilor certificatului de înregistrare a medicamentului, cum este utilizarea "off-label"( Cu indicaţii suplimentare, în afara celor directe autorizate), supradozajul, utilizarea greşită, abuzul şi erorile de medicaţie.

Reacţie adversă gravă - reacţie adversă (RA) care cauzează moartea, pune în pericol viaţa, necesită spitalizare sau prelungirea spitalizării, provoacă un handicap ori o incapacitate durabilă sau importantă, provoacă anomalii/malformaţii congenitale ori de importanţă medicală.

Reacţie adversă nongravă - orice reacţie adversă care nu corespunde criteriilor definite pentru o reacţie adversă gravă.

Criterii de cauzalitate – relaţia cauză-efect advers la medicamente, conform terminologiei şcolii franceze de farmacovigilenţă, recomandate de OMS, se clasifică în 6 tipuri: reacţie adversă sigură, probabilă, posibilă, improbabilă, condiţionată/neclasificată, neevaluabilă/neclasificabilă.

Reacţie adversă sigură - eveniment clinic (inclusiv modificările paraclinice aferente), care apare după administrarea medicamentului sau altui produs farmaceutic şi care nu poate fi explicat prin boli asociate sau prin terapii concomitente. La întreruperea administrării tabloul clinic regresează. Evenimentul trebuie să fie bine definit farmacologic sau fenomenologic, folosind, dacă este nevoie, readministrarea (la readministrare reacţia adversă apare din nou).

Reacţie adversă probabilă - eveniment clinic (inclusiv modificările paraclinice aferente), care apare după administrarea medicamentului sau altui produs farmaceutic şi care este improbabil provocat de alte afecţiuni sau alţi factori (terapii concomitente), regresează după întreruperea administrării. Readministrarea nu este necesară.

Reacţie adversă posibilă - eveniment clinic (inclusiv modificările paraclinice aferente), posibil legat de administrarea medicamentului sau altui produs farmaceutic, dar care poate fi explicat şi prin maladii asociate sau prin alţi factori (alte tratamente concomitente, factori chimici etc.). Informaţiile despre răspunsul clinic la întreruperea administrării pot să lipsească sau să fie neclare.

Reacţie adversă improbabilă - eveniment clinic (inclusiv modificările paraclinice aferente), care apare într-o relaţie temporală neclară faţă de administrarea medicamentului sau altui produs farmaceutic şi care poate fi explicat şi prin maladii asociate sau prin alţi factori (alte tratamente concomitente, factori chimici etc.).

Reacţie adversă condiţionată/neclasificată - un eveniment clinic, cuprinzînd şi modificări paraclinice, raportat ca fiind efect advers, dar pentru care sunt esenţiale mai multe date în vederea evaluării corecte sau informaţiile sunt încă examinate.

Reacţie adversă neevaluabilă/neclasificabilă - un raport sugerînd o reacţie adversă, dar care nu poate fi judecat, deoarece informaţiile sunt insuficiente sau contradictorii şi nu pot fi suplimentate sau verificate.

Reacţie adversă prevăzută - reacţie adversă, caracterul şi gradul de expresie al căreia corespunde informaţiilor din rezumatul caracteristicilor produsului (pentru preparatele autorizate).

Reacţie adversă neaşteptată - reacţie adversă a cărei natură, severitate sau evoluţie nu corespunde informaţiilor din rezumatul caracteristicilor produsului.

Reacţii de interacţiune medicamentoasă - reacţii, care apar ca urmare a administrării mai multor preparate medicamentoase şi sunt cauzate de interacţiunile lor farmacodinamice şi/sau farmacocinetice.

Inofensivitatea (siguranţa) remediilor medicamentoase - lipsa reacţiilor adverse grave şi neprevăzute în cadrul studiilor clinice sau la utilizarea terapeutică a remediilor medicamentoase, ce corespund criteriului beneficiu/risc.

Studii clinice suplimentare - studii lansate cu scop de a depista sau de a confirma careva acţiuni periculoase ale produsului farmaceutic la utilizarea lui în practica medicală, care ar putea prezenta risc pentru sănătatea pacienţilor.

Certificat de înregistrare a medicamentului - document care permite utilizarea, importul şi vînzarea medicamentului pe teritoriului Republicii Moldova.

Abuz de medicamente - utilizare permanentă sau sporadică, intenţionat excesivă, a medicamentelor, însoţită de efecte nocive la nivel fizic sau psihic.

Activitate de reducere la minimum a riscului - intervenţie la nivelul sănătăţii publice în scopul prevenirii sau reducerii probabilităţii de apariţie a unei reacţii adverse asociată cu expunerea la un medicament sau în vederea reducerii gravităţii acesteia în caz de apariţie.

Comunicare directă către profesioniştii din domeniul sănătăţii (CDPDS) - intervenţie la nivel de comunicare prin care deţinătorul certificatului de înregistrare pentru un medicament sau autoritatea competentă transmite direct către fiecare profesionist din domeniul sănătăţii informaţii importante privind necesitatea întreprinderii anumitor acţiuni sau a adaptării propriei practici profesionale în raport cu un anumit medicament.

CDPDS nu constituie răspunsuri la întrebări transmise de profesioniştii din domeniul sănătăţii.

Deţinătorul certificatului de înregistrare a medicamentului (în continuare - Deţinătorul certificatului de înregistrare) - inventatorul, producătorul sau altă persoană juridică împuternicită de aceştia, responsabil pentru eficacitatea, calitatea şi siguranţa medicamentului.

Utilizator - o persoană care nu este profesionist în domeniul sănătăţii, precum pacient, avocat, prieten sau rudă/părinte/copil al unui pacient, în scopul raportării de cazuri de reacţii adverse suspectate.

Criterii minime de raportare - în scopul raportării cazurilor de reacţii adverse suspectate, elementele minime pentru constituirea unui caz sunt: existenţa unui raportor identificabil, a unui pacient identificabil, a unei reacţii adverse şi a unui medicament suspectat.

Data europeană de referinţă - în cazul medicamentelor care conţin aceeaşi substanţă activă sau aceeaşi combinaţie de substanţe active, data primei autorizaţii de punere pe piaţă în Uniunea Europeană a unui medicament care conţine substanţa activă respectivă sau combinaţia respectivă de substanţe active; în cazul în care nu se poate stabili data respectivă, cea mai veche dintre datele cunoscute de autorizare pentru punerea pe piaţă a unui medicament care conţine substanţa activă respectivă sau combinaţia respectivă de substanţe active.

Data internaţională de începere a dezvoltării medicamentului - DIIDM (Development International Birth Date – DIBD) - data primei autorizări (sau aprobări) a desfăşurării unui studiu clinic intervenţional într-o ţară, indiferent care ar fi aceasta.

Data internaţională de naştere (a unui medicament) - DIN (International Birth Date – IBD) - data primei autorizaţii de punere pe piaţă pentru un medicament în orice ţară din lume.

Denumirea medicamentului - denumire atribuită unui medicament care poate să fie o denumire inventată care să nu conducă la confuzii cu denumirea comună ori cu o denumire comună sau ştiinţifică, însoţită de marca sau de numele deţinătorului certificatului de înregistrare.

Denumirea comună internaţională (DCI) este denumirea recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) (World Health Organization - WHO) sau, în lipsa acesteia, numele comun uzual.

Dosar standard al sistemului de farmacovigilenţă - DSSF (Pharmacovigilance system master file – PSMF) - descriere detaliată a sistemului de farmacovigilenţă utilizat de deţinătorul certificatului de înregistrare cu privire la unul sau mai multe medicamente autorizate.

Eveniment advers în studiul clinic (EA) - orice manifestare nocivă apărută la un pacient sau participant la un studiu clinic, căruia i s-a administrat un medicament şi care nu are neapărat legătură cauzală cu acest tratament. În consecinţă, un eveniment advers poate consta din orice semn nefavorabil şi nedorit (de exemplu, o constatare anormală de laborator), simptom sau boală, asociate temporal cu utilizarea unui medicament, considerate a se afla în legătură cu medicamentul sau nu.

Expunere profesională la un medicament - este expunerea la un medicament la locul de muncă.

Farmacovigilenţa - ştiinţa şi activităţile desfăşurate referitoare la depistarea, evaluarea, înţelegerea şi prevenirea apariţiei de efecte adverse sau a oricăror alte probleme privind medicamentele.

Farmacovigilenţa în domeniul vaccinurilor - ştiinţa şi activităţile desfăşurate referitoare la depistarea, evaluarea, înţelegerea şi comunicarea apariţiei evenimentelor adverse postimunizare.

Informaţii de referinţă privind siguranţa - în rapoartele periodice de evaluare risc-beneficiu a medicamentelor, totalitatea informaţiei relevante de siguranţă cuprinsă în informaţia de referinţă a medicamentului (de exemplu, Documentul companiei cu informaţii esenţiale) elaborată de deţinătorul certificatului de înregistrare şi a cărei listare acesta o solicită în toate ţările în care se comercializează medicamentul, cu excepţia cazului în care autoritatea competentă locală solicită o anumită modificare.

Plan de management al riscului (PMR) - descriere detaliată a sistemului de management al riscului.

Sistem de management al riscului - set de activităţi de farmacovigilenţă şi intervenţii menite să identifice, să caracterizeze, să prevină sau să reducă la minimum riscurile legate de un medicament, inclusiv evaluarea eficienţei acestor activităţi şi intervenţii

Problemă de siguranţă - risc important identificat, risc important potenţial sau informaţie absentă.

Profesionist din domeniul sănătăţii - în scopul raportării reacţiilor adverse suspectate, profesioniştii din domeniul sănătăţii se definesc ca persoane cu calificare în domeniul medical, precum medici, farmacişti, asistenţi medicali şi medici legişti.

Raport individual al cazului privind siguranţa - RICS (Individual case safety report – ICSR); sinonim: Raport de reacţie adversă (la medicament) - formatul şi conţinutul raportării uneia sau mai multor reacţii adverse suspectate la un medicament, apărute la un singur pacient şi la un anumit moment.

Raport periodic actualizat privind siguranţa (RPAS) - formatul şi conţinutul analizei raportului beneficiu-risc al unui medicament, în vederea depunerii de către deţinătorul certificatului de înregistrare la anumite momente de timp bine definite în cursul etapei postautorizare.

Raport risc-beneficiu - evaluare a efectelor terapeutice pozitive ale medicamentului, comparativ cu riscurile, definite ca fiind orice risc pentru sănătatea pacientului sau pentru sănătatea publică, legat de calitatea, siguranţa ori eficacitatea medicamentului.

Capitolul III

CERINŢE MINIME PRIVIND SISTEMELE DE CONTROL

AL CALITĂŢII PENTRU EXECUTAREA ACTIVITĂŢILOR

DE FARMACOVIGILENŢĂ

Secţiunea 1

 Sistemul de control al calităţii

8. Deţinătorii certificatului de înregistrare şi Agenţia creează şi utilizează un sistem de control al calităţii, care este adecvat şi eficace pentru executarea activităţilor lor de farmacovigilenţă.

9. Sistemul de control al calităţii cuprinde structura organizatorică, responsabilităţile, procedurile, procesele şi resursele, gestionarea adecvată a resurselor, gestionarea conformităţii şi gestionarea înregistrărilor.

10. Sistemul de control al calităţii se bazează pe toate activităţile următoare:

1) planificarea calităţii: instituirea unor structuri şi planificarea de procese integrate şi coerente;

2) aderenţa la calitate: îndeplinirea de sarcini şi responsabilităţi în conformitate cu cerinţele în materie de calitate;

3) controlul şi asigurarea calităţii: monitorizarea şi evaluarea eficienţei modului în care structurile şi procesele au fost instituite şi a eficienţei proceselor care sunt în curs de a fi efectuate;

4) îmbunătăţiri în materie de calitate: corectarea şi îmbunătăţirea structurilor şi proceselor, atunci cînd este necesar.

11. Toate elementele, cerinţele şi dispoziţiile adoptate pentru sistemul de control al calităţii vor avea la bază o documentaţie sistematică şi ordonată sub formă de politici şi proceduri scrise, precum planurile în materie de calitate, manualele referitoare la calitate şi evidenţele privind calitatea.

12. Toate persoanele implicate în procedurile şi procesele sistemelor de control al calităţii instituite de Agenţie, pentru executarea activităţilor de farmacovigilenţă, sunt responsabile de buna funcţionare a sistemelor respective de control al calităţii şi pun în aplicare o abordare sistematică privind calitatea şi privind punerea în aplicare şi întreţinerea sistemului de control al calităţii.

Secţiunea 2

 Indicatori de performanţă

13. Deţinătorii certificatului de înregistrare şi Agenţia vor utiliza indicatori de performanţă pentru a monitoriza în permanenţă desfăşurarea corespunzătoare a activităţilor de farmacovigilenţă.

14. Agenţia va asigura publicarea unei liste de indicatori de performanţă.

Capitolul IV

CERINŢE MINIME PRIVIND SISTEMELE DE CONTROL AL CALITĂŢII

PENTRU EFECTUAREA ACTIVITĂŢILOR DE FARMACOVIGILENŢĂ DE CĂTRE

 DEŢINĂTORII CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE

Secţiunea 1

 Gestionarea resurselor umane

15. Deţinătorii certificatului de înregistrare dispun de personal competent, calificat şi instruit corespunzător pentru executarea activităţilor de farmacovigilenţă. Deţinătorii certificatului de înregistrare se asigură că persoana locală de contact responsabilă de farmacovigilenţa, care trebuie să locuiască şi să activeze pe teritoriul RM, a dobîndit cunoştinţe teoretice şi practice adecvate pentru exercitarea de activităţi de farmacovigilenţă.

16. Sarcinile personalului de conducere şi de supraveghere, inclusiv persoanele locale de contact responsabile de farmacovigilenţă, sunt detaliate în fişa postului.

17. Tot personalul implicat în exercitarea activităţilor de farmacovigilenţă beneficiază de cursuri de formare iniţială şi continuă, în ceea ce priveşte rolul şi responsabilităţile lor. Deţinătorii certificatului de înregistrare păstrează evidenţele şi planurile de formare pentru documentarea, întreţinerea şi dezvoltarea competenţelor personalului şi le pun la dispoziţie pentru audit sau inspecţie.

18. Deţinătorii certificatului de înregistrare furnizează instrucţiuni adecvate privind procesele care trebuie utilizate în caz de urgenţă, inclusiv în ceea ce priveşte continuitatea activităţii.

Secţiunea 2

 Managementul conformităţii

19. Se pun în aplicare proceduri şi procese specifice sistemului de control al calităţii pentru a asigura următoarele:

1) efectuarea de către Deţinătorii certificatului de înregistrare a monitorizării continue a datelor privind farmacovigilenţa, examinării opţiunilor de reducere la minimum a riscurilor şi prevenire şi adoptarea de către acesta a măsurilor adecvate;

2) evaluarea ştiinţifică de către Deţinătorii certificatului de înregistrare a tuturor informaţiilor referitoare la riscurile prezentate de medicamente;

3) transmiterea de date precise şi verificabile privind reacţiile adverse grave şi reacţiile adverse nongrave către baza de date VigiBase;

4) calitatea, integritatea şi exhaustivitatea informaţiilor transmise privind riscurile prezentate de medicamente, inclusiv procedeele de evitare a transmiterii duble şi de validare a semnalelor;

5) comunicarea eficientă între Deţinătorii certificatului de înregistrare şi Agenţia, inclusiv comunicarea privind noile riscuri sau modificarea unor riscuri, dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă, sistemele de gestionare a riscurilor, măsurile de reducere la minimum a riscurilor, rapoartele periodice actualizate privind siguranţa, acţiunile corective şi preventive şi studiile postautorizare;

6) comunicarea corespunzătoare de către Deţinătorii certificatului de înregistrare a informaţiilor relevante în materie de siguranţă către personalul medico-sanitar şi pacienţi.

20. În cazul în care un deţinător a certificatului de înregistrare subcontractează unele dintre sarcinile sale în materie de farmacovigilenţă, acesta păstrează responsabilitatea de a se asigura că se aplică un sistem eficient de control al calităţii cu privire la sarcinile respective.

Secţiunea 3

 Gestionarea evidenţelor şi păstrarea datelor

21. Deţinătorii certificatului de înregistrare pe piaţă înregistrează toate informaţiile referitoare la farmacovigilenţă şi se asigură că acestea sunt gestionate şi stocate astfel încît să permită raportarea exactă, interpretarea şi verificarea informaţiilor. Deţinătorii certificatului de înregistrare instituie un sistem de evidenţă a tuturor documentelor utilizate pentru activităţi de farmacovigilenţă care să asigure posibilitatea recuperării acestor documente, precum şi trasabilitatea măsurilor luate pentru a investiga preocupările în materie de siguranţă, a termenelor pentru aceste investigaţii şi a deciziilor în materie de probleme de siguranţă, inclusiv data la care acestea au survenit şi procesul decizional. Deţinătorii certificatului de înregistrare instituie mecanisme care să permită trasabilitatea şi monitorizarea ulterioară a rapoartelor privind reacţiile adverse.

22. Deţinătorii certificatului de înregistrare iau măsurile necesare pentru ca elementele dosarului standard al sistemului de farmacovigilenţă să fie păstrate timp de cel puţin cinci ani după ce sistemul descris în dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă a fost eliminat în mod oficial de către deţinătorii certificatului de înregistrare. Datele în materie de farmacovigilenţă şi documentele referitoare la medicamentele individuale autorizate se păstrează atîta timp cît este autorizat medicamentul şi timp de cel puţin 10 ani după ce certificatul de înregistrare al acestuia a încetat să mai existe.

Secţiunea 4

 Audit

23. Auditurile sistemului de asigurare a calităţii bazate pe identificarea riscurilor se efectuează la intervale regulate pentru a se garanta că sistemul de asigurare a calităţii respectă cerinţele prevăzute pentru astfel de sisteme şi pentru a determina eficienţa acestuia. Auditurile respective sunt efectuate de către persoane fizice care nu au o implicare directă sau responsabilitate pentru aspectele sau procesele care sunt auditate.

24. Atunci cînd se identifică o neconformitate/ neconformităţi, se aplică o acţiune corectivă (acţiuni corective), inclusiv un audit de monitorizare ulterioară a deficienţelor, conform procedurilor standarde din cadrul sistemului de management al calităţii. Pentru fiecare audit şi fiecare audit de monitorizare se redactează un raport privind rezultatele auditului. Raportul de audit este transmis managerului responsabil în domeniul aspectelor auditate. Datele şi rezultatele auditurilor şi ale auditurilor de monitorizare sunt documentate.

Capitolul V

CERINŢE MINIME PRIVIND SISTEMELE DE CONTROL AL CALITĂŢII PENTRU

 EFECTUAREA ACTIVITĂŢILOR DE FARMACOVIGILENŢĂ DE CĂTRE AGENŢIE

Secţiunea 1

 Gestionarea resurselor umane

25. Agenţia dispune de personal competent, calificat şi instruit corespunzător pentru executarea activităţilor de farmacovigilenţă.

26. Structurile organizatorice şi distribuţia sarcinilor şi responsabilităţilor sunt clare şi, în măsura în care este necesar, accesibile.

27. Toţi membrii personalului implicaţi în exercitarea activităţilor de farmacovigilenţă beneficiază de formare iniţială şi continuă. Agenţia păstrează evidenţele şi planurile de formare pentru documentarea, întreţinerea şi dezvoltarea competenţelor personalului şi le pun la dispoziţie pentru audit.

28. Agenţia oferă personalului lor instrucţiuni adecvate privind procedeele care trebuie utilizate în caz de urgenţă, inclusiv privind continuitatea activităţii, conform procedurilor interne aprobate.

Secţiunea 2

 Managementul conformităţii

29. Agenţia stabileşte proceduri şi procese specifice în vederea atingerii tuturor obiectivelor de mai jos:

1) asigurarea evaluării calităţii, inclusiv a exhaustivităţii, datelor transmise privind farmacovigilenţa;

2) asigurarea evaluării datelor privind farmacovigilenţa şi prelucrarea acestora;

3) asigurarea independenţei în exercitarea activităţilor de farmacovigilenţă;

4) asigurarea comunicării eficiente între diferite autorităţi internaţionale competente şi Agenţie, precum şi cu pacienţii, cadrele medicale, deţinătorii certificatului de înregistrare şi publicul larg.

30. În afară de procedurile menţionate la pct.29, Agenţia trebuie să dispună de proceduri de colectare şi înregistrare a tuturor reacţiilor adverse suspectate pe teritoriul Republicii Moldova, reglementate conform standardelor din cadrul sistemului de management al calităţii.

31. Agenţia stabileşte proceduri pentru monitorizarea literaturii de specialitate.

Secţiunea 3

 Gestionarea evidenţelor şi păstrarea datelor

32. Agenţia înregistrează toate informaţiile referitoare la farmacovigilenţă şi se asigură că acestea sunt gestionate şi stocate astfel încît să permită raportarea exactă, interpretarea şi verificarea informaţiilor. Aceasta instituie un sistem de evidenţă a tuturor documentelor utilizate pentru activităţi de farmacovigilenţă, care să asigure posibilitatea recuperării acestor documente, precum şi trasabilitatea măsurilor luate pentru a investiga preocupările în materie de siguranţă, a deciziilor în materie de probleme de siguranţă, inclusiv data la care acestea au survenit şi procesul decizional.

33. Agenţia ia măsurile necesare pentru ca documentele esenţiale care descriu sistemul ei de farmacovigilenţă să fie păstrate timp de cel puţin cinci ani după ce sistemul a fost eliminat în mod oficial. Datele privind farmacovigilenţa şi documentele referitoare la medicamentele individuale autorizate se păstrează atît timp cît medicamentul este autorizat şi timp de cel puţin 10 ani după data de expirare a certificatului de înregistrare a medicamentului.

Secţiunea 4

 Audit

34. Auditurile sistemului de control al calităţii bazate pe identificarea riscurilor se efectuează la intervale regulate, în conformitate cu o metodologie documentată, pentru a se garanta că sistemul de control al calităţii respectă cerinţele prevăzute şi pentru a asigura eficienţa acestuia.

35. Atunci cînd se identifică o neconformitate/ neconformităţi, se aplică acţiuni corective, inclusiv un audit de monitorizare ulterioară a aspectelor deficitare, conform procedurilor standarde din cadrul sistemului de management al calităţii. Raportul de audit este transmis managerului responsabil în domeniul aspectelor auditate. Datele şi rezultatele auditurilor şi ale auditurilor de monitorizare sunt documentate.

Capitolul VI

CERINŢE MINIME PENTRU MONITORIZAREA

DATELOR EXISTENTE ÎN BAZELE DE DATE

Secţiunea 1

 Cerinţe generale

36. Agenţia cooperează cu alte autorităţi naţionale în scopul monitorizării datelor din baza de date VigiFlow.

37. Agenţia asigură monitorizarea şi actualizarea continuă a bazei de date VigiFlow ( baza de date şi reţeaua informatică naţională a reacţiilor adverse) cu o frecvenţă care trebuie să fie proporţională cu riscurile identificate, cu riscurile potenţiale şi cu nevoia de informaţii suplimentare.

38. Agenţia este responsabilă pentru monitorizarea datelor provenite de pe teritoriul RM.

Capitolul VII

UTILIZAREA TERMINOLOGIEI, FORMATELOR ŞI STANDARDELOR

Secţiunea 1

 Utilizarea unei terminologii convenite la nivel internaţional

39. Pentru clasificarea, accesarea, prezentarea, evaluarea şi aprecierea riscurilor şi beneficiilor, schimbul şi comunicarea în format electronic a informaţiilor privind farmacovigilenţa şi medicamentele, deţinătorii certificatului de înregistrare şi Agenţia aplică terminologia din anexa nr.1 la prezentul Regulament.

40. Deţinătorii certificatului de înregistrare şi Agenţia monitorizează utilizarea terminologiei menţionate în anexa nr.1 la prezentul Regulament.

Secţiunea 2

 Utilizarea unor formate şi standarde convenite la nivel internaţional

41. Pentru descrierea, accesarea, prezentarea, evaluarea şi aprecierea riscurilor şi beneficiilor, schimbul şi comunicarea în format electronic a informaţiilor privind farmacovigilenţa şi medicamentele, deţinătorii certificatului de înregistrare şi Agenţia aplică formatele şi standardele menţionate în anexa nr.2 la prezentul Regulament.

Capitolul VIII

TRANSMITEREA RAPOARTELOR PRIVIND REACŢIILE ADVERSE SUSPECTATE

Secţiunea 1

 Rapoartele individuale de siguranţă

42. Rapoartele individuale de siguranţă sunt utilizate pentru înregistrarea în Vigiflow (baza de date şi reţeaua informatică naţională a reacţiilor adverse) a reacţiilor adverse suspectate la un medicament, care apar la un singur pacient, într-un anumit moment.

Secţiunea 2

 Conţinutul rapoartelor individuale de siguranţă

Deţinătorii certificatului de înregistrare se asigură că rapoartele de siguranţă sunt cît mai complete posibil şi le comunică Agenţiei prin e-mail, prin e-reporting (raportarea on-line) în mod precis şi fiabil către baza de date VigiFlow.

43. În cazul raportării accelerate, rapoartele individuale de siguranţă includ cel puţin un raportor identificabil, un pacient identificabil, o reacţie adversă suspectată şi medicamentul (medicamentele) în cauză.

44. Deţinătorii certificatului de înregistrare înregistrează detaliile necesare pentru obţinerea informaţiilor privind monitorizarea ulterioară a rapoartelor individuale de siguranţă. Informaţiile privind monitorizarea rapoartelor sunt documentate în modul stabilit în procedură.

45. La raportarea reacţiilor adverse suspectate, deţinătorii certificatului de înregistrare furnizează toate informaţiile disponibile cu privire la fiecare caz individual.

Secţiunea 3

 Formatul transmiterii electronice a reacţiilor adverse suspectate

46. Deţinătorii certificatului de înregistrare utilizează pentru transmiterea electronică a reacţiilor adverse suspectate formatele aprobate la anexa nr.2 la prezentul Regulament, precum şi terminologia prevăzută conform anexei nr.1 la prezentul Regulament.

Capitolul IX

ATRIBUŢIILE AGENŢIEI ÎN SISTEMUL DE FARMACOVIGILENŢĂ

47. Agenţia adoptă toate măsurile necesare pentru a încuraja pacienţii, medicii, farmaciştii şi alte cadre medicale să raporteze reacţiile adverse suspectate către Agenţie sau către deţinătorii certificatului de înregistrare; în acest context pot fi implicate organizaţiile consumatorilor, organizaţiile pacienţilor şi organizaţiile cadrelor medicale, după caz.

48. Agenţia facilitează raportarea de către pacienţi prin punerea la dispoziţie a unor formate de raportare alternative, pe lîngă formatele electronice, cum sunt suport-hîrtie.

49. Agenţia ia toate măsurile necesare pentru a obţine date precise şi verificabile pentru evaluarea rapoartelor privind cazurile de reacţii adverse suspectate.

50. Agenţia se asigură că publicul beneficiază la timp de informaţiile de interes referitoare la aspectele de farmacovigilenţă, în ceea ce priveşte utilizarea unui medicament, prin intermediul publicării pe portalurile web şi prin alte mijloace de informare publică, după caz;

51. Agenţia se asigură, prin metode de colectare a informaţiilor şi, după caz, prin monitorizarea rapoartelor privind reacţiile adverse suspectate, că s-au luat toate măsurile necesare pentru a identifica în mod clar toate produsele medicamentoase, distribuite sau comercializate pe teritoriul Moldovei şi care fac obiectul unui raport privind reacţiile adverse suspectate, acordînd atenţia corespunzătoare denumirii comerciale a medicamentului şi numărului lotului/seria;

52. Agenţia adoptă măsurile necesare pentru a se asigura că unui deţinător al certificatului de înregistrare, care nu îndeplineşte obligaţiile prevăzute de prezentul Regulament i se aplică sancţiuni efective şi proporţionale.

53. Agenţia, pentru a stabili veridicitatea datelor, are dreptul de a solicita şi de a primi copii ale documentelor fişelor medicale, indiferent de forma lor de proprietate.

54. În cazul depistării reacţiilor adverse neprevăzute, SFVURM informează Comisia Medicamentului şi Ministerul Sănătăţii despre acestea, în termen de pînă la 30 de zile, în vederea suspendării sau retragerii autorizaţiei preparatului pînă la primirea rezultatelor studiului clinic suplimentar şi evaluării specializate în scopul aprecierii siguranţei produsului farmaceutic.

55. După evaluarea specializată a informaţiei despre reacţiile adverse la medicamente şi alte produse medicamentoase, SFVURM poate inainta Comisiei Medicamentului propuneri în vederea impunerii unor restricţii de utilizare a preparatului şi anume: modificarea indicaţiilor şi contraindicaţiilor incluse în Prospectul şi Rezumatul Caracteristicilor Produsului Medicamentos sau modificări la alte compartimente.

SFVURM anunţă producătorii de medicamente/deţinătorii certificatelor de înregistrare (sau reprezentanţii oficiali) despre modificările propuse.

Capitolul X

IMPLEMENTAREA SISTEMULUI DE FARMACOVIGILENŢĂ DE CĂTRE

 INSTITUŢIILE MEDICALE, INDIFERENT DE FORMA DE PROPRIETATE

56. Medicii, farmaciştii şi alte instituţii medicale, indiferent de forma de proprietate, au obligaţia de a raporta reacţiile adverse sau lipsa eficacităţii medicamentului şi a se informa cu privire la rapoartele de farmacovigilenţă.

57. Medicii şi lucrătorii medicali ai instituţiilor medicale, indiferent de forma de proprietate, specialiştii farmaciilor indiferent de subordonare şi forme de proprietate sunt obligaţi să raporteze orice reacţii adverse la medicamente sau alte produse medicamentoase sau lipsa eficacităţii medicamentului, sau orice alte probleme asociate cu medicamentele utilizate în ţară, către Agenţie.

58. Şefii instituţiilor medicale, indiferent de forma de proprietate, împuternicesc vicedirectorii pe partea medicală în organizarea, monitorizarea şi punerea în aplicare a activităţii de farmacovigilenţă, care la rîndul lor vor fi persoane responsabile de farmacovigilenţă sau vor numi un farmacolog clinician sau farmacist clinician în această funcţie.

59. Persoanele responsabile de farmacovigilenţă din instituţiile medicale sunt împuternicite de şefii instituţiilor medicale să organizeze şi să monitorizeze punerea în aplicare a activităţii de farmacovigilenţă, indiferent de subordonare şi forme de proprietate, prin colectarea informaţiilor privind cazurile de RA sau lipsa eficacităţii medicamentelor sau orice alte probleme asociate cu medicamentele, cu raportarea periodică către Agenţie.

60. Medicii şi lucrătorii medicali ai instituţiilor medicale, indiferent de forma de proprietate, sunt obligaţi să comunice reacţiile adverse la medicamente şi alte produse medicamentoase, prin completarea Fişei–comunicare despre RA sau lipsa eficacităţii medicamentului (anexa nr.2 la ordinul cu privire la aprobarea Regulamentului privind efectuarea activităţilor de farmacovigilenţă), în format electronic sau pe hîrtie, prin intermediul canalelor de comunicare convenite, în termenul stabilit:

1) Reacţiile adverse spontane grave şi/sau neaşteptate, care au dus la deces sau care pun viaţa în pericol, se vor remite către Agenţie timp de 24 ore de la debut;

2) Reacţiile adverse spontane non-grave sau lipsa eficacităţii apărute se vor remite către Agenţie timp de 15 zile de la aflarea informaţiei privind Reacţia adversă.

61. Specialiştii farmaciilor, indiferent de forma de proprietate, sunt obligaţi să comunice reacţiile adverse la medicamente şi alte produse medicamentoase, completînd Fişa-comunicare a reacţiilor adverse la medicamente şi alte produse medicamentoase (Anexa nr.3 la ordinul cu privire la aprobarea Regulamentului privind efectuarea activităţilor de farmacovigilenţă), în format electronic sau pe hîrtie.

Capitolul XI

IMPLEMENTAREA SISTEMULUI DE FARMACOVIGILENŢĂ DE

CĂTRE DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE

Secţiunea 1

 Responsabilităţile deţinătorului certificatului de înregistrare

62. Producătorii de medicamente/deţinătorii certificatului de înregistrare sau reprezentanţii lor oficiali sunt obligaţi să supravegheze medicamentele noi pe parcursul primilor 5 ani de la înregistrării medicamentului şi să prezinte Agenţiei informaţii despre reacţiile adverse la propriile medicamente, autorizate în Republica Moldova.

63. Deţinătorul certificatului de înregistrare utilizează un sistem de farmacovigilenţă aprobat de Agenţie, în vederea îndeplinirii sarcinilor sale referitoare la farmacovigilenţă.

64. Cu ajutorul sistemului de farmacovigilenţă, deţinătorul certificatului de înregistrare efectuează o evaluare a tuturor informaţiilor, ia în considerare opţiunile existente pentru minimizarea şi prevenirea riscurilor şi adoptă măsurile necesare, după caz. Deţinătorul certificatului de înregistrare efectuează un audit periodic al sistemului său de farmacovigilenţă. Acesta consemnează constatările principale ale auditului în dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă şi, pe baza constatărilor auditului, asigură elaborarea şi aplicarea unui plan corespunzător de acţiuni corective. După ce acţiunile corective au fost aplicate pe deplin, consemnarea poate fi eliminată.

Capitolul XII

DOSARUL STANDARD AL SISTEMULUI DE FARMACOVIGILENŢĂ

Secţiunea 1

 Structura dosarului standard al sistemului de farmacovigilenţă

65. Informaţiile din dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă sunt precise şi reflectă sistemul de farmacovigilenţă în vigoare.

66. Deţinătorul certificatului de înregistrare va utiliza, după caz, sisteme de farmacovigilenţă separate pentru diferite categorii de medicamente. Fiecare astfel de sistem se descrie întru-un dosar standard separat al sistemului de farmacovigilenţă. Toate medicamentele pentru care deţinătorul certificatului de înregistrare a obţinut certificat de înregistrare, în conformitate cu reglementările în vigoare, fac obiectul unui dosar standard al sistemului de farmacovigilenţă.

Secţiunea 2

 Conţinutul dosarului standard al sistemului de farmacovigilenţă

67. Dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă conţine cel puţin următoarele elemente:

1) Informaţii referitoare la persoana locală de contact responsabilă de farmacovigilenţă: responsabilităţile persoanei locale de contact pentru problemele în materie de farmacovigilenţă, inclusiv datele de contact ale acesteia;

2) O descriere a structurii organizatorice a deţinătorului certificatului de înregistrare, inclusiv menţionarea amplasamentului (amplasamentelor) unde se desfăşoară următoarele activităţile de farmacovigilenţă: colectarea rapoartelor individuale de siguranţă, evaluarea, înregistrarea cazurilor în baza de date privind siguranţa, producerea rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa, detectarea şi analiza semnalelor, elaborarea planului de gestionare a riscurilor, gestionarea studiilor pre- şi postautorizare şi gestionarea variaţiilor de siguranţă ale termenilor de acordare a certificatului de înregistrare;

3) O descriere a localizării, funcţionalităţii şi responsabilităţii operaţionale a sistemelor informatice şi bazelor de date folosite pentru a primi, înregistra şi raporta informaţiile privind siguranţa, şi o evaluare a corespunderii acestora la scop;

4) O descriere a gestionării şi înregistrării datelor şi a procesului utilizat pentru fiecare dintre următoarele activităţi de farmacovigilenţă:

a) monitorizarea continuă a raportului risc-beneficiu pentru medicamentul (medicamentele) în cauză, a rezultatului monitorizării respective şi a procesului decizional pentru luarea măsurilor corespunzătoare;

b) operarea sistemului (sistemelor) de gestionare a riscurilor şi monitorizarea rezultatelor măsurilor de minimizare a riscurilor;

c) colectarea, evaluarea şi transmiterea rapoartelor individuale de siguranţă;

d) redactarea şi transmiterea rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa;

e) procedurile de comunicare a problemelor în materie de siguranţă şi a variaţiilor de siguranţă ale rezumatului caracteristicilor produsului medicamentos şi prospectului însoţitor, către profesioniştii din domeniul sănătăţii şi publicul general;

5) O descriere a sistemului de control al calităţii pentru executarea activităţilor de farmacovigilenţă, inclusiv a următoarelor elemente:

a) o descriere a gestionării resurselor umane, care conţine următoarele elemente: structura organizatorică pentru efectuarea activităţilor de farmacovigilenţă, cu trimitere la locul în care se află informaţiile privind gradul de calificare a personalului; o descriere sumară a conceptului de formare, inclusiv o trimitere la localizarea dosarelor de instruire; instrucţiuni pentru procesele critice;

b) o descriere a sistemului de evidenţă, inclusiv locul unde se află documentele utilizate pentru activităţile de farmacovigilenţă;

c) o descriere a sistemului de monitorizare a modului de funcţionare a sistemului de farmacovigilenţă;

6) Dacă este cazul, o descriere a serviciilor şi/sau activităţilor subcontractate de către deţinătorul certificatului de înregistrare.

Secţiunea 3

 Conţinutul anexei la dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă

68. Dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă conţine în anexă următoarele documente:

1) O listă a medicamentelor cuprinse în dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă, inclusiv denumirea medicamentului, denumirea comună internaţională (DCI) a substanţei (substanţelor) active;

2) O listă cu reguli şi proceduri scrise;

3) Lista subcontractanţilor;

4) O listă de sarcini care au fost delegate de către persoana locală de contact responsabilă de farmacovigilenţa;

5) O listă a tuturor auditurilor programate şi finalizate;

6) Dacă este cazul, o listă a indicatorilor de performanţă;

7) Dacă este cazul, o listă a altor dosare standard ale sistemului de farmacovigilenţă deţinute de către acelaşi deţinători ai certificatului de înregistrare;

8) Un jurnal care să conţină informaţii cu referire la orice modificare a conţinutului dosarului standard al sistemului de farmacovigilenţă efectuat în ultimii 5 ani.

Secţiunea 4

 Întreţinere

69. Deţinătorul certificatului de înregistrare actualizează dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă şi îl revizuieşte pentru a ţine seama de experienţa acumulată şi de progresele tehnice şi ştiinţifice, precum şi de modificările legislaţiei.

70. Dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă şi anexa fac obiectul unor controale şi indică numărul versiunii şi data la care au fost revizuite ultima dată de către deţinătorul certificatului de înregistrare.

71. Orice abatere de la procedurile de farmacovigilenţă, impactul, precum şi gestionarea acesteia sunt înscrise în dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă pînă la momentul în care abaterea este soluţionată.

72. Deţinătorul certificatului de înregistrare notifică imediat Agenţiei orice modificare a amplasamentului în care se află dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă sau orice modificare a informaţiilor de contact şi a numelui persoanei locale de contact responsabile de farmacovigilenţa.

Secţiunea 5

 Formatul documentelor conţinute în dosarul standard

al sistemului de farmacovigilenţă

73. Documentele conţinute în dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă sunt complete şi lizibile. Dacă este cazul, informaţiile pot fi furnizate sub formă de grafice sau diagrame flux. Toate documentele sunt indexate şi arhivate în aşa fel încît să se asigure recuperarea lor exactă şi rapidă pe întreg parcursul perioadei de păstrare a evidenţelor.

74. Informaţiile şi documentele din dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă pot fi prezentate în module, în conformitate cu sistemul definit în detaliu în orientările privind bunele practici de farmacovigilenţă.

75. Dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă poate fi păstrat în format electronic, cu condiţia ca mijloacele media utilizate pentru stocare să rămînă lizibile în timp şi ca un exemplar tipărit şi prezentat într-un mod uşor de consultat să poată fi pus la dispoziţie Agenţiei pentru audit şi inspecţii.

76. Deţinătorul certificatului de înregistrare înregistrează în jurnal orice modificare a conţinutului dosarului standard al sistemului de farmacovigilenţă efectuată în ultimii cinci ani, cu excepţia informaţiilor menţionate la punctul 68 subpct.1) literele (b)-(e) şi la punctul 69. Deţinătorul certificatului de înregistrare menţionează în jurnal data, persoana responsabilă pentru modificare şi, după caz, motivul modificării.

Secţiunea 6

 Subcontractare

77. Deţinătorul certificatului de înregistrare poate subcontracta către terţi anumite activităţi ale sistemului de farmacovigilenţă. Cu toate acestea, deţinătorul certificatului de înregistrare poartă întreaga răspundere pentru exhaustivitatea şi acurateţea dosarului standard al sistemului de farmacovigilenţă.

78. Deţinătorul certificatului de înregistrare pe piaţă întocmeşte o listă a tuturor subcontractelor existente între acesta şi părţile terţe menţionate în pct.78, specificînd produsul (produsele) în cauză.

Secţiunea 7

 Disponibilitatea şi amplasamentul dosarului

standard al sistemului de farmacovigilenţă

79. Dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă este păstrat la amplasamentul în care sunt îndeplinite principalele activităţi de farmacovigilenţă de către deţinătorul certificatului de înregistrare, fie la amplasamentul în care îşi desfăşoară activitatea persoana locală de contact responsabilă de farmacovigilenţă.

80. Dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă este la dispoziţie în permanenţă şi imediat pentru inspecţie la locul unde este păstrat. În cazul în care dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă este păstrat în format electronic, este suficient ca datele stocate în format electronic să fie disponibile în mod direct în amplasamentul în care este păstrat dosarul standard al sistemului de farmacovigilenţă.

81. Agenţia îşi poate limita cererea la anumite module sau părţi ale dosarului standard al sistemului de farmacovigilenţă, iar deţinătorul certificatului de înregistrare suportă costurile de depunere a copiei dosarului standard al sistemului de farmacovigilenţă.

82. Agenţia are dreptul să solicite deţinătorului certificatului de înregistrare, ca acesta să transmită la intervale regulate de timp, o copie a jurnalului.

Capitolul XIII

MODALITATEA DE RAPORTARE DE CĂTRE DEŢINĂTORII CERTIFICATELOR

DE ÎNREGISTRARE A CAZURILOR DE REACŢII ADVERSE LA MEDICAMENTE

SAU ALTE PRODUSE MEDICAMENTOASE UTILIZATE ÎN PRACTICA MEDICALĂ

83. Deţinătorii certificatelor de înregistrare sunt obligaţi să raporteze către Agenţie cazurile de RA.

1) Deţinătorii certificatelor de înregistrare vor raporta Agenţiei, prin intermediul canalelor de comunicare convenite, reacţiile adverse la medicamente:

a) Imediat sau în termen de 15 zile, în caz de reacţii adverse grave;

b) În termen de 90 de zile, în cazul altor reacţii adverse (non-grave);

c) În termen de 24 de ore, în cazul reacţiilor adverse care necesită măsuri urgente de siguranţă pentru protejarea sănătăţii publice;

2) Deţinătorii certificatelor de înregistrare vor raporta către Agenţie toate cazurile de RA în format CIOMS sau format XML;

3) Deţinătorii certificatelor de înregistrare vor raporta lipsa eficacităţii medicamentelor de pe teritoriul Republica Moldova în termen de 15 zile.

84. Deţinătorii certificatelor de înregistrare vor prezenta informaţia despre RA din afara ţării, grave neprevăzute, care au dus la deces sau au pus viaţa în pericol, în timp de 90 zile calendaristice de la primirea informaţiei, iar RA non-grave din afara ţării vor fi raportate în Raportul Periodic Actualizat privind Siguranţa (RPAS).

Capitolul XIV

PLANUL DE GESTIONARE A RISCURILOR

Secţiunea 1

 Conţinutul planului de gestionare a riscurilor

85. Planul de gestionare a riscurilor stabilit de deţinătorul certificatelor de înregistrare conţine următoarele elementele:

1) o identificare sau caracterizare a profilului de siguranţă al medicamentului (medicamentelor) în cauză;

2) o indicaţie privind modul de caracterizare suplimentară a profilului de siguranţă al medicamentului (medicamentelor) în cauză;

3) o documentare a măsurilor de prevenire sau reducere la minim a riscurilor asociate medicamentului, inclusiv evaluarea eficienţei acestor intervenţii;

4) o documentare a obligaţiilor postautorizare, care au fost impuse ca o condiţie a obţinerii certificatului de înregistrare a medicamentului.

86. Produsele care conţin aceeaşi substanţă activă şi aparţin aceluiaşi deţinător al certificatului de înregistrare pot fi incluse, după caz, într-un singur plan de gestionare a riscurilor.

87. Dacă un plan de gestionare a riscurilor face trimitere la studii postautorizare, se indică dacă deţinătorul certificatului de înregistrare iniţiază, gestionează sau finanţează studiile respective, în mod voluntar sau ca urmare a obligaţiilor impuse de Agenţie. Toate obligaţiile postautorizare sunt menţionate în rezumatul planului de gestionare a riscurilor, împreună cu calendarul acestora.

Secţiunea 2

 Rezumatul planului de gestionare a riscurilor

88. Rezumatul planului de gestionare a riscurilor va fi pus la dispoziţia publicului şi include elemente-cheie ale planului de gestionare a riscurilor, cu un accent special pe activităţile de reducere la minim a riscurilor şi, în ceea ce priveşte specificaţia de siguranţă a medicamentului în cauză, informaţiile importante referitoare la riscurile potenţiale şi riscurile identificate, precum şi informaţiile lipsă.

89. În cazul în care un plan de gestionare a riscurilor se referă la mai multe medicamente, pentru fiecare medicament se furnizează un rezumat separat al planului de gestionare a riscurilor.

Secţiunea 3

 Actualizări ale planului de gestionare a riscurilor

90. Atunci cînd deţinătorul certificatului de înregistrare actualizează un plan de gestionare a riscurilor, acesta transmite planul actualizat de gestionare a riscurilor către Agenţie. După ce s-a ajuns la un acord cu Agenţia, deţinătorul certificatului de înregistrare va transmite doar modulele care au fost actualizate. După caz, deţinătorul certificatului de înregistrare trimite agenţiei un rezumat actualizat al planului de gestionare a riscurilor.

91. Fiecare prezentare a planului de gestionare a riscurilor poartă un număr de versiune distinct şi data.

Secţiunea 4

 Formatul planului de gestionare a riscurilor

92. Planul de gestionare a riscurilor este realizat în formatul specificat în anexa nr 3 la prezentul Regulament.

Capitolul XV

RAPOARTE PERIODICE ACTUALIZATE PRIVIND SIGURANŢA

Secţiunea 1

 Prevederile stipulate în rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa

93. Un raport periodic de siguranţă aduce date la zi în legătură cu siguranţa unui produs în perioada post-autorizare. Deţinătorul certificatului de înregistrare este obligat să trimită astfel de rapoarte Agenţiei la intervalele de timp stabilite, astfel încît să aducă informaţii succinte cu privire la medicament, precum şi o evaluare a balanţei risc-beneficiu; pe baza raportului se stabileşte dacă sunt necesare investigaţii suplimentare sau modificări la nivelul certificatului de înregistrare a medicamentului sau a informaţiilor despre produs.

94. Frecvenţa cu care rapoartele periodice actualizate privind siguranţa vor fi transmise este precizată conform procedurilor de autorizare. Datele de transmitere în conformitate cu frecvenţa precizată se calculează de la data autorizării. Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa se transmit Agenţiei imediat, la cererea acesteia, sau în conformitate cu următoarele dispoziţii:

1) o dată la şase luni pe parcursul primilor doi ani de la punerea primară pe piaţă a medicamentului;

2) o dată pe an în următorii trei ani;

3) în continuare rapoartele se depun la intervale de cinci ani: la etapa autorizării repetate.

95. Agenţia acceptă transmiterea rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa, conform frecvenţei armonizate de transmitere, de la data de referinţă pentru UE.

Secţiunea 2

 Conţinutul rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa

96. Raportul periodic actualizat privind siguranţa se bazează pe toate datele disponibile şi se axează pe noile informaţii apărute de la momentul în care au fost finalizate datele în raportul periodic actualizat precedent privind siguranţa.

97. Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa oferă o estimare exactă a populaţiei expuse la medicament, inclusiv toate datele privind volumul de vînzări şi volumul de reţete medicale. Această estimare a expunerii este însoţită de o analiză calitativă şi cantitativă a utilizării efective, care indică, după caz, modul în care utilizarea efectivă diferă faţă de utilizarea indicată, pe baza tuturor datelor aflate la dispoziţia deţinătorului certificatului de înregistrare, inclusiv pe rezultatele studiilor observaţionale sau a studiilor privind utilizarea medicamentelor.

98. Raportul periodic actualizat privind siguranţa conţine rezultatele evaluărilor eficienţei activităţilor de reducere la minim a riscurilor relevante pentru evaluarea raportului risc-beneficiu.

99. Nu se solicită deţinătorilor certificatului de înregistrare să includă în raportul periodic actualizat privind siguranţa liste detaliate în mod sistematic privind cazurile individuale, nici descrieri ale cazurilor. Cu toate acestea, deţinătorii certificatului de înregistrare includ în secţiunea relevantă a raportului periodic actualizat privind siguranţa descrieri ale cazurilor, atunci cînd acestea fac parte integrantă din analiza ştiinţifică a unui semnal sau a unei preocupări privind siguranţa.

100. Pe baza evaluării datelor cumulate referitoare la siguranţă şi a analizei raportului risc-beneficiu, deţinătorul certificatului de înregistrare introduce în încheierea raportului periodic actualizat privind siguranţa concluzii cu privire la necesitatea unor schimbări şi/sau acţiuni, inclusiv implicaţiile pentru rezumatul aprobat al caracteristicilor produsului (produselor) pentru care se prezintă raportul periodic actualizat privind siguranţa.

Secţiunea 3

 Formatul rapoartelor periodice actualizate privind siguranţa

101. Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa sunt prezentate în formatul prevăzut în Anexa nr.4 la prezentul Regulament.

Capitolul XVI

STUDII POSTAUTORIZARE PRIVIND SIGURANŢA

Secţiunea 1

 Domeniul de aplicare

102. Prezentul capitol se aplică studiilor nonintervenţionale postautorizare privind siguranţa, care sunt lansate, gestionate sau finanţate de către deţinătorul certificatului de înregistrare în temeiul obligaţiilor impuse de Agenţie.

103. Deţinătorul certificatului de înregistrare transmite protocolul de studiu şi raportul final privind studiul, o traducere în limba engleză a titlului şi a rezumatului protocolului studiului, precum şi o traducere în limba engleză a rezumatului raportului final privind studiul.

104. Deţinătorul certificatului de înregistrare se asigură că toate informaţiile din studiu sunt gestionate şi stocate în aşa fel încît să permită raportarea, interpretarea şi verificarea precisă a informaţiilor respective şi că este protejată confidenţialitatea evidenţelor privind subiecţii studiului. Deţinătorul certificatului de înregistrare se asigură că setul de date statistice şi programele analitice utilizate pentru a genera datele incluse în raportul final privind studiul sunt păstrate în format electronic şi sunt disponibile pentru audit şi inspecţii.

Secţiunea 2

 Formatul studiilor postautorizare privind siguranţa

105. Pentru studiile nonintervenţionale postautorizare privind siguranţa, protocoalele, rezumatele şi rapoartele finale privind studiile sunt transmise în formatul prevăzut în Anexa nr.5 la prezentul Regulament.

Capitolul XVII

DISPOZIŢII FINALE

Secţiunea 1

Protecţia datelor

106. Prezentul Regulament se aplică fără a se aduce atingere obligaţiilor deţinătorilor certificatului de înregistrare în ceea ce priveşte prelucrarea datelor cu caracter personal sau obligaţiilor care revin Agenţiei în ceea ce priveşte prelucrarea datelor cu caracter personal.

Anexa nr.1

la Regulament

Terminologii convenite la nivel internaţional pentru clasificarea, accesarea,

prezentarea, evaluarea şi aprecierea riscurilor şi beneficiilor, schimbul şi

comunicarea în format electronic a informaţiilor privind

farmacovigilenţa şi medicamentele

1. Referinţe acceptate:

1) Dicţionarul medical pentru activităţile de reglementare (Medical Dictionary for Regulatory Activities – MedDRA) realizat de Conferinţa internaţională pentru armonizarea cerinţelor tehnice pentru înregistrarea produselor farmaceutice de uz uman (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use – ICH), tematica multidisciplinară M1;

2) listele condiţiilor standard publicate de Comisia Farmacopeii Europene;

3) terminologia stabilită în standardul EN ISO 11615:2012, Informatică medicală, Identificarea medicamentelor (IDMP), "Elemente de date şi structuri pentru identificarea unică şi schimbul de informaţii privind reglementarea medicamentelor" (ISO/FDIS 11615:2012);

4) terminologia stabilită în standardul EN ISO 11616:2012, Informatică medicală, Identificarea medicamentelor (IDMP), "Elemente de date şi structuri pentru identificarea unică şi schimbul de informaţii privind reglementarea produselor farmaceutice" (ISO/FDIS 11616:2012);

5) terminologia stabilită în standardul EN ISO 11238:2012, Informatică medicală, Identificarea medicamentelor (IDMP), "Elemente de date şi structuri pentru identificarea unică şi schimbul reglementat de informaţii privind substanţele" (ISO/FDIS 11238:2012);

6) terminologia stabilită în standardul EN ISO 11239:2012, Informatică medicală, Identificarea medicamentelor (IDMP), "Elemente de date şi structuri pentru identificarea unică şi schimbul de informaţii privind reglementarea formelor dozelor farmaceutice, a modului de prezentare şi a căilor de administrare" (ISO/FDIS 11239:2012);

7) terminologia stabilită în standardul EN ISO 11240:2012, Informatică medicală, Identificarea medicamentelor (IDMP), "Elemente de date şi structuri pentru identificarea unică şi schimbul unităţilor de măsură" (ISO/FDIS 11240:2012).

Anexa nr.2

la Regulament

Formate şi standarde convenite

 la nivel internaţional pentru descrierea, accesarea, prezentarea, evaluarea

şi aprecierea riscurilor şi beneficiilor, schimbul şi comunicarea în format

electronic a informaţiilor privind farmacovigilenţa şi medicamentele

1. Referinţe acceptate:

1) standardul ICH E2B(R2) "Menţinerea orientării ICH privind gestionarea datelor în materie de siguranţă clinică: elemente de date pentru transmiterea rapoartelor individuale de siguranţă";

2) standardul ICH M2 "Specificare privind mesajul de transmitere electronică a rapoartelor individuale de siguranţă;

3) standardul EN ISO 27953-2:2011, Informatică medicală. Rapoarte individuale de siguranţă (ICSR) în farmacovigilenţă – Partea 2: Cerinţe pentru raportarea privind produsele farmaceutice de uz uman – ICSR (ISO 27953-2:2011);

4) standardul EN ISO 11615:2012, Informatică medicală, Identificarea medicamentelor (IDMP), "Elemente de date şi structuri pentru identificarea unică şi schimbul reglementat de informaţii privind medicamentele" (ISO/FDIS 11615:2012);

5) standardul EN ISO 11616:2012, Informatică medicală, Identificarea medicamentelor (IDMP), "Elemente de date şi structuri pentru identificarea unică şi schimbul de informaţii privind reglementarea produselor farmaceutice" (ISO/FDIS 11616:2012);

6) standardul EN ISO 11238:2012, Informatică medicală, "Identificarea medicamentelor (IDMP), "Elemente de date şi structuri pentru identificarea unică şi schimbul reglementat de informaţii privind substanţele" (ISO/FDIS 11238:2012);

7) standardul EN ISO 11239:2012, Informatică medicală, Identificarea medicamentelor (IDMP), "Elemente de date şi structuri pentru identificarea unică şi schimbul reglementat de informaţii privind formele dozelor farmaceutice, modul de prezentare şi căile de administrare" (ISO/FDIS 11239:2012);

8) standardul EN ISO 11240:2012, Informatică medicală, Identificarea medicamentelor (IDMP), "Elemente de date şi structuri pentru identificarea unică şi schimbul unităţilor de măsură" (ISO/FDIS 11240:2012).

Anexa nr.3

la Regulament

Formatul planului de gestionare a riscurilor

1. Planul de gestionare a riscurilor constă în următoarele module:

Partea I: Prezentarea generală a medicamentului (medicamentelor)

Partea II: Specificaţie de siguranţă

Modulul SI: Epidemiologia indicaţiei (indicaţiilor) şi populaţia (populaţiile) ţintă

Modulul SII: Partea nonclinică a specificaţiei de siguranţă

Modulul SIII: Expunerea în cadrul unui studiu clinic

Modulul SIV: Populaţii care nu au făcut obiectul unor studii clinice

Modulul SV: Experienţe postautorizare

Modulul SVI: Cerinţele Uniunii Europene suplimentare pentru specificaţia de siguranţă

Modulul SVII: Riscuri identificate şi riscuri potenţiale

Modulul SVIII: Rezumatul preocupărilor în materie de siguranţă

Partea III: Plan de farmacovigilenţă (inclusiv studii postautorizare privind siguranţa

Partea IV: Planuri pentru studiile de eficacitate postautorizare

Partea V: Măsuri de reducere la minim a riscurilor (inclusiv evaluarea eficienţei activităţilor de reducere la minim a riscurilor)

Partea VI: Rezumatul planului de gestionare a riscurilor

Partea VII: AnexeRO

Anexa nr.4

la Regulament

Formatul rapoartelor electronice periodice actualizate privind siguranţa

Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa constau în următoarele module:

Partea I Pagină cu titlu şi semnătura

Partea II Rezumat

Partea III Cuprins

1. Introducere

2. Stadiul de autorizare a comercializării la nivel mondial

3. Acţiunile întreprinse din motive de siguranţă în intervalul care face obiectul raportării

4. Modificări ale informaţiilor de referinţă în materie de siguranţă

5. Expunerea estimată şi modelele de utilizare

5.1. Expunerea cumulată a participanţilor în cadrul unor studii clinice

5.2. Expunerea cumulată şi pe intervale a pacienţilor, conform experienţei acumulate la introducerea pe piaţă

6. Datele din tabele de sinteză

6.1. Informaţii de referinţă

6.2. Tabele de sinteză cumulate pentru incidentele adverse grave care rezultă din studiile clinice efectuate

6.3. Tabele de sinteză cumulate pentru incidentele adverse grave din cadrul studiilor clinice efectuate

7. Sinteze ale constatărilor semnificative rezultate din studii clinice efectuate pe parcursul intervalului de raportare

7.1. Studii clinice finalizate

7.2. Studii clinice aflate în curs de desfăşurare

7.3. Monitorizare pe termen lung

7.4. Alte utilizări terapeutice ale medicamentului

7.5. Noi date privind siguranţa legate de terapii cu combinaţie fixă

8. Constatări din studii nonintervenţionale

9. Informaţii din alte studii clinice şi alte surse

10. Date nonclinice

11. Literatura de specialitate

12. Alte raportări periodice

13. Lipsa eficacităţii în studiile clinice controlate

14. Informaţii de ultimă oră

15. Vedere de ansamblu asupra semnalelor: noi, în curs sau încheiate

16. Evaluarea semnalelor şi a riscurilor

16.1. Rezumatul preocupărilor privind siguranţa

16.2. Evaluarea semnalelor

16.3. Evaluarea riscurilor şi informaţiilor noi

16.4. Caracterizarea riscurilor

16.5. Eficienţa reducerii la minim a riscurilor (dacă este cazul)

17. Evaluarea beneficiilor

17.1. Informaţii importante de referinţă privind eficacitatea şi eficienţa

17.2. Informaţii recente privind eficacitatea şi eficienţa

17.3. Caracterizarea beneficiilor

18. Analiza integrată a raportului risc-beneficiu pentru indicaţiile autorizate

18.1. Contextul raportului risc-beneficiu – necesităţile medicale şi alternativele importante

18.2. Evaluarea analizei raportului risc-beneficiu

19. Concluzii şi acţiuni

20. Anexele la rapoartele periodice actualizate privind siguranţa

Anexa nr.5

la Regulament

Protocoale, rezumate şi rapoarte finale

ale studiilor postautorizare privind siguranţa

1. Formatul protocolului de studiu

1. Titlul: titlu informativ incluzînd un termen uzual care să indice proiectul studiului şi medicamentul, substanţa sau clasa de medicamente în cauză, şi un subtitlu care să menţioneze numărul de identificare a versiunii şi data ultimei versiuni

2. Deţinătorul certificatului de înregistrare

3. Părţile responsabile, inclusiv o listă a tuturor instituţiilor care au colaborat la studiu, precum şi alte locuri relevante de desfăşurare a studiului

4. Rezumatul: sinteza independentă a protocolului de studiu, cu următoarele subsecţiuni:

(a) titlul şi subtitluri care să menţioneze versiunea şi data protocolului, şi numele, şi afilierea autorului principal

(b) justificare şi context

(c) subiectul şi obiectivele cercetării

(d) proiectul studiului

(e) populaţia

(f) variabile

(g) sursele de date

(h) dimensiunile studiului

(i) analiza datelor

(j) etape

5. Modificări şi actualizări: orice modificare substanţială şi actualizare a protocolului de studiu după începerea colectării datelor, inclusiv o justificare a modificării sau actualizării, data modificării şi o trimitere la secţiunea din protocol în cazul în care a fost efectuată modificarea

6. Etape: tabelul cu datele planificate pentru următoarele etape:

(a) începerea colectării datelor

(b) încheierea colectării datelor

(c) raportul (rapoartele) intermediar(e) privind progresul studiului menţionat(e) la articolul 107m alineatul (5) din Directiva 2001/83/CE

(d) raportul (rapoartele) intermediar(e) privind rezultatele studiului, dacă este cazul

(e) raportul final privind rezultatele studiului

7. Justificare şi context: descrierea riscului (riscurilor) pentru siguranţă, a profilului de siguranţă sau a măsurilor de gestionare a riscurilor care au dus la impunerea obligativităţii studiului pentru certificatului de înregistrare

8. Subiectul şi obiectivele cercetării în conformitate cu decizia autorităţii naţionale competente care a impus obligativitatea studiului

9. Metode de cercetare: descrierea metodelor de cercetare, inclusiv:

(a) proiectul studiului

(b) cadrul: populaţia care face obiectul studiului, mai precis persoanele, locul, perioada de timp şi criteriile de selecţie, inclusiv justificarea pentru orice criterii de includere şi excludere. Dacă se utilizează un eşantion dintr-o populaţie sursă, se furnizează o descriere a populaţiei sursă şi detalii privind metodele de selectare a eşantionului. Dacă proiectul studiului este o recenzie sistematică sau o meta-analiză, se explică criteriile de selecţie şi eligibilitate a studiilor

(c) variabile

(d) sursele de date: strategiile şi sursele de date pentru a determina expunerile, efectele şi toate celelalte variabile relevante pentru obiectivele studiului. În cazul în care studiul va utiliza o sursă de date existentă, cum ar fi înregistrările medicale electronice, se raportează orice informaţii referitoare la valabilitatea înregistrării şi codificării datelor. În cazul în care se realizează o recenzie sistematică sau meta-analiză, se descriu strategia şi procesele de căutare, precum şi orice metode de confirmare a datelor de către cercetători;

(e) dimensiunile studiului: orice dimensiuni preconizate ale studiului, gradul de precizie dorită a estimatelor studiului şi orice calcul de estimare a dimensiunii studiului care să permită cel puţin depistarea unui risc prestabilit cu o putere statistică de interpretare prestabilită;

(f) gestionarea datelor;

(g) analiza datelor;

(h) controlul calităţii;

(i) limitările metodelor de cercetare;

10. Protecţia subiecţilor umani: măsurile de salvgardare în vederea respectării cerinţelor naţionale şi ale Uniunii Europene pentru a garanta bunăstarea şi drepturile participanţilor la studiile postautorizare nonintervenţionale privind siguranţa;

11. Gestionarea şi raportarea incidentelor adverse/reacţiilor adverse şi a altor incidente importante din punct de vedere medical care au avut loc pe parcursul realizării studiului

12. Planuri de diseminare şi comunicare a rezultatelor studiului;

13. Referinţe;

2. Formatul rezumatului raportului final privind studiul;

1. Titlul şi subtitluri care să menţioneze data rezumatului, precum şi numele şi afilierea autorului principal;

2. Cuvinte-cheie (cel mult cinci cuvinte-cheie care să indice principalele caracteristici ale studiului);

3. Justificare şi context;

4. Subiectul şi obiectivele cercetării;

5. Proiectul studiului;

6. Cadrul;

7. Subiecţii şi dimensiunile studiului, inclusiv persoanele care au abandonat studiul

8. Variabile şi surse de date;

9. Rezultate;

10. Discuţie (inclusiv, după caz, o evaluare a impactului avut de rezultatele studiului asupra raportului risc-beneficiu cu privire la medicamentul în cauză);

11. Deţinătorul certificatului de înregistrare;

12. Numele şi afilierea cercetătorilor principali;

3. Formatul raportului final privind studiul;

1. Titlul: titlul şi un termen uzual care indică proiectul studiului; subtitluri care menţionează data raportului final şi numele şi afilierea autorului principal;

2. Rezumatul: o sinteză independentă, conform menţiunii din secţiunea 2 din prezenta anexă

3. Deţinătorul certificatului de înregistrare: numele şi adresa deţinătorului certificatului de înregistrare;

4. Cercetătorii: numele, titlurile, gradele, adresele şi afilierile cercetătorului principal şi ale tuturor cercetătorilor cooperanţi, precum şi lista tuturor instituţiilor primare care au colaborat la studiu şi alte locuri relevante de desfăşurare a studiului;

5. Etape: datele pentru următoarele etape:

(a) începerea colectării datelor (datele planificate şi cele efective);

(b) încheierea colectării datelor (datele planificate şi cele efective);

(c) rapoarte de activitate privind studiul;

(d) rapoarte intermediare privind rezultatele studiului, după caz;

(e) raportul final privind rezultatele studiului (data planificată şi cea efectivă);

(f) orice altă etapă importantă aplicabilă studiului, inclusiv data înregistrării studiului în registrul electronic al studiului;

6. Justificare şi context: descrierea preocupărilor în materie de siguranţă care au condus la iniţierea studiului şi analiza datelor relevante publicate şi nepublicate, evaluînd informaţiile pertinente şi lacunele în materie de cunoştinţe pe care studiul este menit să le compenseze

7. Subiectul de studiu şi obiectivele

8. Modificări şi actualizări ale protocolului: lista eventualelor modificări şi actualizări substanţiale ale protocolului iniţial de studiu după începerea colectării datelor, inclusiv o justificare pentru fiecare modificare sau actualizare

9. Metode de cercetare

9.1. Proiectul studiului: elementele esenţiale ale proiectului studiului şi motivul alegerii acestui proiect

9.2. Cadrul: cadrul, locurile de desfăşurare şi datele relevante pentru studiu, inclusiv perioadele de recrutare, monitorizarea şi colectarea datelor. În caz de recenzie sistematică sau meta-analiză, trebuie precizate caracteristicile studiilor folosite drept criterii de eligibilitate, inclusiv justificarea

9.3. Subiecţii: toate populaţiile sursă şi criteriile de eligibilitate pentru subiecţii studiului. Sursele şi metodele de selectare a participanţilor se furnizează, inclusiv, dacă este cazul, metodele de evaluare a cazului, precum şi numărul de persoane care au abandonat studiul şi motivele pentru care au abandonat studiul

9.4. Variabile: toate rezultatele, expunerile, predictorii, factorii de confuzie potenţiali şi factorii de modificare a efectelor, inclusiv definiţiile operaţionale. Se furnizează, dacă este cazul, criterii de diagnostic

9.5. Sursele de date şi măsurarea: pentru fiecare variabilă de interes, surse de date şi detalii privind metodele de măsurare şi de evaluare. În cazul în care studiul a utilizat o sursă de date existentă, cum ar fi înregistrările medicale electronice, se raportează orice informaţii referitoare la valabilitatea înregistrării şi codificării datelor. În caz de recenzie sistematică sau meta-analiză, descrierea tuturor surselor de informaţii, strategia de căutare, metodele de selectare a studiilor, metodele de extragere a datelor şi orice procedeu utilizat de cercetători pentru obţinerea sau confirmarea datelor

9.6. Erori sistematice

9.7. Dimensiunile studiului: dimensiunile studiului, considerentele care stau la baza unui calcul eventual al dimensiunilor studiului şi orice metodă utilizată pentru atingerea dimensiunilor preconizate ale studiului

9.8. Transformarea datelor: transformări, calcule sau operaţiuni cu datele, inclusiv modul în care datele cantitative au fost tratate în analize şi care au fost grupările alese, precum şi motivele alegerii respective

9.9. Metodele statistice: descrierea următoarelor elemente:

(a) principalelor măsuri de sinteză

(b) tuturor metodelor statistice aplicate studiului

(c) oricăror metode utilizate pentru a examina subgrupele şi interacţiunile

(d) modului în care au fost tratate datele lipsă

(e) oricăror analize de sensibilitate

(f) orice modificare a planului de analiză a datelor inclus în protocolul de studiu, cu justificarea modificării respective

9.10. Controlul calităţii: mecanismele destinate să asigure calitatea şi integritatea datelor

10. Rezultate: cu următoarele subsecţiuni:

10.1. Participanţi: numărul de subiecţi ai studiului în fiecare etapă a acestuia. În caz de recenzie sistematică sau meta- analiză, numărul de studii analizate, evaluate din punct de vedere al eligibilităţii şi incluse în recenzie, precum şi motivele excluderii în fiecare etapă

10.2. Date descriptive: caracteristici ale participanţilor la studiu, informaţii privind expunerile şi factorii de confuzie potenţiali şi numărul de participanţi pentru care lipsesc date. În cazul de recenzie sistematică sau meta-analiză, caracteristicile fiecărui studiu din care au fost extrase date

10.3. Date privind efectele: numărul de subiecţi ai studiului, pe categorii de efecte principale

10.4. Principalele rezultate: estimate neajustate şi, dacă este cazul, estimate ajustate în funcţie de factorii de confuzie şi gradul lor de precizie. Dacă este relevant, estimările riscurilor relative sunt convertite în riscuri absolute, pentru o perioadă de timp semnificativă

10.5. Alte analize

10.6. Incidente şi reacţii adverse

11. Discuţie

11.1. Rezultatele principale: principalele rezultate în raport cu obiectivele studiului, cercetările anterioare care vin în sprijinul sau contravin concluziilor studiului postautorizare finalizat şi, dacă este cazul, impactul rezultatelor asupra raportului risc–beneficiu cu privire la medicamentul în cauză

11.2. Limitări: limitările studiului luînd în considerare circumstanţele care este posibil să fi afectat calitatea sau integritatea datelor, limitări ale abordării studiului şi metodele utilizate în vederea depăşirii acestora, sursele de erori sistematice sau de imprecizie potenţiale şi validarea evenimentelor. Atît direcţia, cît şi de amploarea erorilor sistematice potenţiale trebuie să fie comentate

11.3. Interpretare: interpretarea rezultatelor, ţinînd seama de obiective, limitări, multitudinea de analize, rezultatele studiilor similare şi alte dovezi relevante

11.4. Potenţialul de generalizare

12. Referinţe