Агентство по лекарствам и медицинским изделиям\rПриказ N 24 от 04.04.2013 об утверждении Руководства по Надлежащей производственной практикe (GMP) лекарственных средств для человека

АГЕНТСТВО ПО ЛЕКАРСТВАМ И МЕДИЦИНСКИМ ИЗДЕЛИЯМ

П Р И К А З

об утверждении Руководства по Надлежащей производственной

практике (GMP) лекарственных средств для человека

№ 24  от  04.04.2013

 (в силу 19.04.2013) 

Мониторул Офичиал № 83-90 ст.432 от 19.04.2013

* * *

В соответствии со статьей 18 Закона о лекарствах № 1409-XIII от 17 декабря 1997 г. (Monitorul Oficial al Republicii Moldova, 1998, № 52-53, ст.368), с последующими изменениями и дополнениями, Постановлением Парламента Республики Молдова № 1352-XV от 3 октября 2002 г. об утверждении государственной политики в области лекарств (Monitorul Oficial al Republicii Moldova, 2002, № 149-150), Дорожной картой Агентства по лекарствам на 2012-2014 годы: Реформирование системы регулирования в области лекарств и медицинского оборудования, утвержденной Распоряжением Правительства № 28-р от 11 апреля 2012 г., Постановлением Правительства № 71 от 23 января 2013 г. об утверждении Положения об организации и функционировании, структуры и предельной штатной численности персонала Агентства по лекарствам и медицинским изделиям, Приказом Министерства здравоохранения Республики Молдова № 309 от 26 марта 2013 г. об утверждении правил Надлежащей производственной практики (GMP) лекарственных средств для человека, а также в целях обеспечения качества, эффективности и безопасности лекарств, производимых в Республике Молдова,

ПРИКАЗЫВАЮ:

1. Утвердить Руководство по Надлежащей производственной практике (GMP) лекарственных средств для человека (прилагается).

2. Настоящее Руководство следует использовать производителям лекарственных средств в Республике Молдова в целях внедрения правил Надлежащей производственной практики (GMP) лекарственных средств для человека.

3. Настоящий приказ вступает в силу со дня опубликования в Monitorul Oficial al Republicii Moldova.

4. Контроль исполнения настоящего приказа возложить на фармацевтическую инспекцию и медицинских изделий.

Приложение

к Приказу Агентства по лекарствам

и медицинским изделиям

№ 24 от 04.04.2013 г.

РУКОВОДСТВО

по Надлежащей производственной практике (GMP)

лекарственных средств для человека

Настоящее Руководство по Надлежащей производственной практике (GMP) лекарственных средств для человека создает основу для применения Директивы 2003/94/ЕС Европейского Парламента и Совета по установлению коммунитарного кода от 8 октября 2003 г., устанавливающей принципы и направления относительно Надлежащей производственной практики в отношении лекарственных средств для человека и исследуемых лекарственных средств для человека, опубликованной в Официальном журнале Европейского Сообщества (JO) № L 262, 14/10/2003, с.22-26.

Часть I

ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ

ПРАКТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Глава I

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Раздел 1

Сфера применения

1. Настоящее Руководство по Надлежащей производственной практике лекарственных средств (GMP) для человека (далее – Руководство) устанавливает требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека.

2. Руководство применимо к производству лекарственных средств фармацевтическими предприятиями и устанавливает единые требования к производству и контролю качества, а также специальные требования к производству отдельных видов лекарственных средств (приложения 1–17).

Раздел 2

Общие термины

3. В настоящем Руководстве используются следующие термины:

1) Биологические агенты (biological agents): микроорганизмы, в т.ч. полученные методами генной инженерии, культуры клеток и эндопаразиты, патогенные или непатогенные.

2) Упаковка (packaging): все операции, в т.ч. наполнение и маркировка, проводимые с нерасфасованным продуктом для получения готового продукта.

Стерильное наполнение, как правило, не следует рассматривать как часть процесса упаковки. В этом случае нерасфасованным продуктом считаются наполненные первичные контейнеры без окончательной упаковки.

3) Банки клеток (cell bank).

а) Система банков клеток (cell bank system): система, при которой последовательные серии продукции производят из клеточных культур, принадлежащих главному банку клеток, который полностью охарактеризован на подлинность и отсутствие загрязнений. Некоторое количество емкостей главного банка клеток используется для формирования рабочего банка клеток. Система банков клеток валидируется на определенное количество пересевов или количество удвоений популяции, до достижения которых они могут использоваться в текущем производстве.

b) Главный банк клеток (master cell bank): полностью охарактеризованная культура клеток, распределенная в контейнеры за одну операцию, обрабатываемая вместе таким образом, чтобы обеспечить единообразие, и сохраняемая таким способом, чтобы обеспечить стабильность. Обычно главный банк клеток хранят при температуре -70°C или ниже.

c) Рабочий банк клеток (working cell bank): культура клеток, происходящая из главного банка клеток и предназначенная для подготовки клеточных культур. Обычно рабочий банк клеток хранится при температуре -70°C или ниже.

4) Баланс (reconciliation): соотношение между количеством продукции или материалов, произведенных или использованных теоретически и фактически, обязательно принимая во внимание обычное отклонение.

5) Биореактор (biogenerator): изолированная система (например, ферментатор), в которую вместе с другими материалами вводят биологические агенты и в которой в результате протекающей реакции происходит их размножение или образование других веществ. Биореакторы, как правило, оборудуются устройствами для регулирования, контроля, добавления и извлечения материалов.

6) Баллон (cylinder): контейнер, предназначенный для хранения газа под высоким давлением, транспортабельный, вместимостью не более 150 л (по воде). В данном документе применение термина «баллон» в соответствующем контексте может означать группу баллонов (или связку баллонов).

7) Калибровка (calibration): ряд операций, проводимых при определенных условиях, посредством которых устанавливают соотношение между показаниями прибора или системы измерения или значениями, полученными при физическом измерении, и соответствующими известными величинами эталонных образцов.

8) Квалификация (qualification): действия, удостоверяющие, что конкретное оборудование работает правильно и действительно ведет к ожидаемым результатам. Понятие «валидация» является более широким и иногда включает в себя понятие «квалификация».

9) Карантин (quarantine): статус исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной или готовой продукции, изолированной физически или другими эффективными способами, пока ожидается решение о выдаче разрешения на их выпуск или отказе в нем.

10) Перекрестная контаминация (сross contamination): загрязнение сырья или продукции другим сырьем или другой продукцией.

11) Контроль в процессе производства; контроль процесса (in-process control; process control): проверки, осуществляемые в ходе технологического процесса с целью надзора (мониторинга) и при необходимости регулирования процесса и/или для подтверждения того, что промежуточная продукция или АФИ соответствуют спецификациям. Контроль окружающей среды или оборудования также может рассматриваться как часть контроля в процессе производства.

12) Клеточная культура (cell culture): клетки, выделенные из многоклеточных организмов и растущие in vitro.

13) Трубопровод (manifold): оборудование или аппаратура, предназначенные для одновременного наполнения одного или более газовых контейнеров от одного источника.

14) Материалы для авторизации (досье для авторизации): данные и документы, имеющие отношение к фармацевтическим исследованиям, доклиническим и клиническим исследованиям, а также их экспертизе, образцам лекарственного средства, упаковке, другим материалам, характеризующие эффективность, безопасность и качество лекарственного средства.

15) Производитель (manufacturer): держатель разрешения на производство лекарственных средств (заводское производство).

Предприятия, которые осуществляют хотя бы один из этапов технологического процесса, будут отнесены к числу производителей лекарственных средств.

16) Производство (manufacture): все операции по закупке материалов и продукции, изготовлению, упаковке, переупаковке, маркировке, повторной маркировке, контролю качества, выдаче разрешения на выпуск, хранению, распространению (дистрибьюции) лекарственных средств сырья и по соответствующему контролю.

17) Инфицированный (infected): зараженный посторонними биологическими агентами и, следовательно, способный к распространению инфекции.

18) Изоляция (containment): действия по заключению биологического агента или другой сущности в пределах определенного пространства.

a) Первичная изоляция (primary containment): система изоляции, которая предотвращает проникновение биологического агента в близлежащую рабочую окружающую среду. Это достигается использованием закрытых контейнеров или боксов для безопасного ведения биологических работ наряду с методиками по безопасному ведению процесса.

b) Вторичная изоляция (secondary containment): система изоляции, предотвращающая проникновение биологического агента во внешнюю окружающую среду или в другие рабочие зоны. Это достигается использованием комнат, специально оборудованных средствами обработки воздуха, наличием воздушных шлюзов и/или стерилизаторов для передачи материалов наружу наряду с методиками по безопасному ведению процесса. Во многих случаях это может повышать эффективность первичной изоляции.

19) Протокол (record): документы, которые подтверждают историю каждой серии продукции, включая ее дистрибьюцию, а также все другие относящиеся к делу обстоятельства, касающиеся качества готовой продукции.

20) Предел, требующий принятия мер (action limit): установленные критерии, при превышении которых необходимо немедленное принятие дополнительных мер и корректирующих действий.

21) Предупреждающий предел (alert limit): установленные критерии, заранее предупреждающие о возможном отклонении от нормальных условий, которые не обязательно являются основанием для решительного корректирующего действия, но требуют дополнительного расследования.

22) Посевная культура (seed lot)

a) Система посевной культуры (seed lot system): это система, в соответствии с которой последовательные серии продукции производят из одной и той же главной посевной культуры при данном количестве пассажей. Для обычного производства рабочую посевную культуру готовят из главной посевной культуры. Для того чтобы быть удовлетворительной в отношении безопасности и эффективности, готовая продукция, полученная из рабочей посевной культуры, не должна подвергаться большему количеству пассажей из главной посевной культуры, чем вакцина, прошедшая клиническое изучение. Происхождение и количество пассажей главной посевной культуры и рабочей посевной культуры протоколируют.

b) Главная посевная культура (master seed lot): культура микроорганизмов, распределенная из одного объема посевной культуры в емкости за одну операцию таким образом, чтобы обеспечить единообразие, предотвратить контаминацию и гарантировать стабильность. Жидкая главная посевная культура обычно хранится при температуре -70°C или ниже. Лиофилизированную главную посевную культуру хранят при известной температуре, обеспечивающей ее стабильность.

c) Рабочая посевная культура (working seed lot): культура микроорганизмов, происходящая из главной посевной культуры и предназначенная для использования в производстве. Рабочую посевную культуру распределяют в емкости и хранят, как описано выше для главных посевных культур.

23) Упаковочный материал (packaging material): любой материал, используемый при упаковке лекарственного средства или активных фармацевтических ингредиентов, кроме любой транспортной тары для транспортирования или отгрузки. Упаковочные материалы относятся к первичным или вторичным в зависимости от того, предназначены они для непосредственного контакта с лекарственным средством или нет.

24) Активный фармацевтический ингредиент АФИ (API starting material): любое вещество, которое предназначено для использования в производстве лекарственного препарата, промежуточного продукта для АФИ или АФИ без учета упаковочных материалов.

25) Растительное сырье /растительное лекарство (crude plant, vegetable drug): свежие или сушеные травы или их часть.

26) Лекарственное средство растительного происхождения (herbal medicinal product): лекарственное средство, содержащее в качестве активных ингредиентов вещества исключительно растительного происхождения либо препараты, изготовленные из растений.

27) Радиоактивное лекарственное средство; радиофармацевтический препарат (radiopharmaceutical): любое лекарственное средство, которое в готовом для применения виде содержит один или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов), введенных в него в медицинских целях.

28) Номер серии (batch number or lot number): характерная комбинация цифр и/или букв, которая специфически идентифицирует серию.

29) Экзотический организм (exotic organism): биологический агент в том случае, если вызываемое им заболевание не существует в данной стране или географической зоне либо это заболевание является объектом профилактических мер или программы ликвидации, осуществляемой в данной стране или географической зоне.

30) Лекарственное растение (medicinal plant): целое растение (или его часть), используемое в медицинских целях.

31) Методики (procedures): описание обязательных для выполнения операций и мер предосторожности, а также всех необходимых мероприятий, осуществление которых прямо или косвенно связано с производством промежуточного продукта для АФИ, АФИ или лекарственного средства.

32) Технологический процесс; изготовление (production): все операции, связанные с изготовлением лекарственного средства, начинающиеся с получения сырья, продолжающиеся обработкой и упаковкой и завершающиеся получением готовой продукции.

33) Готовая продукция; готовый препарат (finished product): лекарственный препарат, который прошел все стадии изготовления, включая укладку в окончательную упаковку.

34) Промежуточная продукция (intermediate product): частично обработанное сырье, которое должно пройти последующие производственные этапы прежде, чем оно станет нерасфасованной продукцией.

35) Нерасфасованная продукция (bulk product): любая продукция, прошедшая все стадии технологического процесса, за исключением окончательной упаковки.

36) Криогенный сосуд (cryogenic vessel): контейнер, предназначенный для хранения сжиженного газа при очень низкой температуре.

37) Баланс (reconciliation): соотношение между количеством продукции или материалов, произведенных или использованных теоретически и фактически, обязательно принимая во внимание обычное отклонение.

38) Регенерация, или восстановление (recovery): введение всех или части предыдущих серий требуемого качества в другую серию на определенной стадии производства.

39) Переработка (reprocessing): переработка всей или части серии продукции неприемлемого качества на определенной стадии технологического процесса так, чтобы ее качество могло стать приемлемым посредством одной или нескольких дополнительных операций.

40) Возврат (return): отправка назад производителю или дистрибьютору лекарственного средства независимо от того, имеется или отсутствует у него дефект качества.

41) Воздушный шлюз (air-loсk): ограниченное пространство с двумя или несколькими дверями между двумя или несколькими помещениями, например, разных классов чистоты, служащее для контроля потока воздуха между этими помещениями, когда в них необходимо войти. Воздушные шлюзы предназначаются и используются для перемещения как людей, так и вещей.

42) Серия (batch or lot): определенное количество исходного сырья, упаковочных материалов или продукции, подвергаемое обработке в одном или в ряде последовательных технологических процессов таким образом, что можно рассчитывать на однородность продукции.

Для завершения некоторых этапов производства иногда необходимо разделить серии на определенное количество подсерий, которые позже объединяют для получения окончательной однородной серии. В случае непрерывного производства серии соответствует определенная часть произведенной продукции, характеризующаяся однородностью.

Применимо также следующее определение серии в отношении контроля готовой продукции: «При контроле готовой продукции считается, что к серии лекарственного препарата относятся все единицы данной лекарственной формы, которые произведены из одного исходного количества материала и прошли одну и ту же серию производственных операций или операцию по стерилизации, или при непрерывном технологическом процессе все единицы, произведенные в данный период времени».

43) Система (system): регулируемая структура взаимодействующих видов деятельности и методы, которые объединились в организованное целое.

44) Компьютеризированная система (computerized system): процесс или операция, объединенные в одно целое с компьютерной системой.

45) Компьютерная система (computer system): группа компонентов аппаратного обеспечения и соответствующего программного обеспечения, спланированная и смонтированная таким образом, чтобы выполнять определенную функцию или набор функций, которые включают ввод данных, электронную обработку и выдачу информации для использования при составлении отчетов или для автоматизированного контроля.

46) Спецификация (specification): перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и соответствующих критериев приемлемости, представляющих собой числовые пределы, интервалы или другие критерии для описываемых испытаний. В спецификации устанавливают набор критериев, которым должны соответствовать лекарственное вещество или лекарственный препарат для того, чтобы они считались пригодными для их предполагаемого применения. «Соответствие спецификациям» означает, что лекарственное вещество и/или лекарственный препарат в случае их испытания согласно перечисленным аналитическим методикам будут соответствовать указанным критериям приемлемости.

47) Стерильность (sterility): это отсутствие живых организмов. Условия испытания на стерильность приведены в Европейской фармакопее.

48) Фасовка питательных сред (media fill): метод оценки процесса, проводимого в асептических условиях, с использованием питательной среды для роста микроорганизмов. (Фасовка питательных сред является синонимом понятий: фасовка моделирующего препарата (simulated products fills), фасовка бульона (broth fills) и т.д.)

49) Валидация (validation): действия, которые в соответствии с принципами Надлежащей производственной практики доказывают, что определенная методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система действительно приводят к ожидаемым результатам (см. также термин «квалификация»).

50) Контролируемая зона (controlled area): зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы контролировать внесение возможного загрязнения (может использоваться система подачи воздуха, приблизительно соответствующая классу D) и последствия случайного распространения живых организмов. Уровень осуществляемого контроля должен зависеть от природы организма, используемого в процессе. Как минимум, зона должна эксплуатироваться при отрицательном давлении по отношению к близлежащей внешней окружающей среде и позволять эффективно устранять незначительные количества находящихся в воздухе источников контаминации.

51) Чистая зона (clean area): зона, в которой контролируется окружающая среда на наличие контаминирующих частиц и микроорганизмов, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы уменьшить проникновение, образование и сохранение контаминантов внутри зоны. Различные классы для контроля окружающей среды определены в приложении 1 к данному Руководству “Производство стерильных лекарственных средств”.

52) Чистая/изолированная зона (clean/сontained area): зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что одновременно может быть использована как чистая зона и изолированная зона.

53) Изолированная зона (сontained area): зона, построенная и эксплуатируемая таким образом (и оборудованная соответствующими системами обработки и фильтрации воздуха), чтобы предотвратить контаминацию внешней окружающей среды биологическими агентами изнутри зоны.

Глава II

УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ

Раздел 1

Принцип

4. Держатель Разрешения на производство должен производить лекарственные препараты так, чтобы обеспечить их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье в соответствии с Законом о фармацевтической деятельности № 1456-XII от 25 мая 1993 г. (далее – Сертификат регистрации) и исключить риск для пациентов, связанный с недостаточной безопасностью, качеством или эффективностью лекарственных препаратов. Обеспечение качества является главной задачей руководства и требует участия и ответственности персонала различных подразделений предприятия-производителя или компании на всех ее уровнях, а также поставщиков и дистрибьюторов.

5. Для этого должна быть разработана и правильно функционировать система обеспечения качества (ОК), включающая Надлежащую производственную практику, контроль качества (КК) и управление риском для качества.

6. Эта система должна быть полностью документирована, а ее эффективность – проконтролирована. Все части системы ОК должны быть надлежащим образом обеспечены компетентным персоналом, достаточным количеством соответствующих помещений, оборудованием и техническими средствами.

7. Основные идеи ОК, Надлежащей производственной практики, КК и управления риском для качества взаимосвязаны. Они описаны в данном Руководстве, чтобы подчеркнуть их связь и существенное значение для изготовления и контроля лекарственных препаратов.

Раздел 2

Обеспечение качества

8. Обеспечение качества – всеобъемлющее понятие, охватывающее все вопросы, которые в отдельности или в целом влияют на качество продукции. Это совокупность организационных мероприятий, предпринимаемых в целях гарантии соответствия качества лекарственных препаратов их назначению. Обеспечение качества, таким образом, включает Надлежащую производственную практику, а также другие факторы, выходящие за рамки настоящего Руководства.

9. Система обеспечения качества, предназначенная для производства лекарственных препаратов, должна гарантировать, что:

1) лекарственные препараты разработаны и исследованы с учетом требований настоящего Руководства;

2) операции по изготовлению и контролю качества ясно специфицированы и соответствуют Руководству;

3) четко определены ответственность и обязанности руководства;

4) осуществлены мероприятия по производству, поставке и использованию надлежащего исходного сырья и упаковочных материалов;

5) проведен весь необходимый контроль промежуточной продукции, любой другой производственный контроль и валидация;

6) готовая продукция правильно произведена и проверена в соответствии с установленными методиками;

7) лекарственные препараты не будут проданы и поставлены до того, пока уполномоченное лицо не удостоверит, что каждая серия продукции была изготовлена и проконтролирована в соответствии с требованиями Сертификата регистрации и любыми другими предписаниями в отношении изготовления, контроля и выпуска лекарственных препаратов;

8) осуществлены достаточные мероприятия, гарантирующие, насколько это возможно, что качество лекарственных препаратов поддерживается в течение всего срока годности при их хранении, распространении и последующем обращении;

9) имеется методика проведения самоинспекции и/или аудита качества, по которой регулярно оценивают эффективность и пригодность системы ОК.

Раздел 3

Надлежащая производственная практика

лекарственных средств (GMP)

10. Надлежащая производственная практика является частью ОК, которая гарантирует, что продукцию постоянно производят и контролируют по стандартам качества, соответствующим ее назначению, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье или спецификации на эту продукцию.

11. Надлежащая производственная практика связана как с изготовлением (технологическим процессом), так и с контролем качества. Основные требования GMP:

1) все производственные процессы должны быть четко определены; их следует систематически пересматривать с учетом накопленного опыта; необходимо, чтобы была продемонстрирована возможность постоянно производить лекарственные препараты требуемого качества в соответствии со спецификациями;

2) критические стадии производственного процесса и существенные изменения процесса должны пройти валидацию;

3) должны быть в наличии все средства для GMP, включая:

a) обученный персонал, имеющий необходимую квалификацию;

b) соответствующие помещения и площади;

c) необходимое оборудование и правильное его обслуживание;

d) соответствующие материалы, контейнеры (первичные упаковки) и этикетки;

e) утвержденные методики и инструкции;

f) соответствующее хранение и транспортировку;

4) инструкции и методики должны быть изложены в форме предписаний ясно и однозначно, они должны быть конкретно применимы к имеющимся в наличии средствам;

5) операторы должны быть обучены правильному выполнению процедур;

6) во время производства следует составлять протоколы рукописным способом и/или с использованием записывающего прибора, которые документально подтверждают, что действительно проведены все стадии, требуемые установленными методиками и инструкциями, а также что количество и качество продукции соответствуют запланированным нормам. Любые значительные отклонения должны быть полностью запротоколированы и исследованы;

7) протоколы производства, включая дистрибуцию, позволяющие проследить исчерпывающую историю серии, следует хранить в понятной и доступной форме;

8) при дистрибуции (оптовой продаже) продукции необходимо свести к минимуму риск снижения ее качества;

9) должна быть в наличии система отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;

10) следует рассматривать рекламации на проданную продукцию, выявлять случаи дефектов качества и принимать соответствующие меры как в отношении дефектной продукции, так и для предотвращения подобных случаев.

Раздел 4

Контроль качества

12. Контроль качества – это та часть Надлежащей производственной практики, которая связана с отбором проб, спецификациями и проведением испытаний, а также с процедурами организации, документирования и выдачи разрешения на выпуск, которые гарантируют, что действительно проведены все необходимые и соответствующие испытания и что материалы не будут разрешены для использования, а готовая продукция не будет допущена к реализации или поставке до тех пор, пока ее качество не будет признано удовлетворительным.

13. К контролю качества предъявляют следующие основные требования:

1) должны быть в наличии надлежащие средства, обученный персонал и утвержденные методики для отбора проб, контроля и испытаний исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также при необходимости для мониторинга условий окружающей среды в целях выполнения Надлежащей производственной практики;

2) отбор проб исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции должен осуществлять тот персонал и теми методами, которые утверждены отделом контроля качества;

3) методы испытаний должны пройти валидацию;

4) должны быть составлены протоколы (рукописным способом и/или с помощью записывающего устройства), документально подтверждающие, что все необходимые мероприятия по отбору проб, контролю и методикам испытаний действительно проведены. Любые отклонения должны быть полностью запротоколированы и исследованы;

5) четкое соблюдение качественного и количественного состава активных ингредиентов и вспомогательных веществ готовой продукции, соответствующих Сертификату регистрации; готовая продукция должна иметь требуемую чистоту, быть вложена в надлежащие контейнеры (упаковки) и правильно маркирована;

6) протоколы, составленные по результатам контроля и испытаний материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, должны быть официально сопоставлены с требованиями спецификаций. Оценка продукции должна включать обзор и оценку соответствующей производственной документации и оценку отклонений от установленных методик;

7) ни одна серия готовой продукции не может быть разрешена для продажи или поставки до тех пор, пока уполномоченное лицо не удостоверит ее соответствие требованиям Сертификата регистрации;

8) необходимо хранить достаточное количество контрольных образцов исходного сырья и препаратов, которое позволит проводить испытания продукции в процессе хранения (при необходимости); препарат следует хранить в окончательной упаковке, кроме исключительно больших упаковок.

Раздел 5

Обзор качества продукции

14. Необходимо проводить регулярные периодические обзоры качества всех зарегистрированных лекарственных препаратов, в том числе препаратов, изготовляемых только на экспорт, с целью подтверждения постоянства имеющегося процесса, соответствия действующим спецификациям как на исходное сырье, так и на готовую продукцию, чтобы выявить какие-либо тенденции и установить возможность усовершенствования продукции и процесса.

15. Такие обзоры, как правило, следует осуществлять и документировать ежегодно, принимая во внимание предыдущие обзоры; они должны включать, как минимум:

1) обзор исходного сырья и упаковочных материалов, используемых при производстве; особое внимание следует уделять исходному сырью и упаковочным материалам от новых поставщиков;

2) обзор критических точек контроля в процессе производства и контроля готовой продукции;

3) обзор всех серий, которые не соответствовали установленным спецификациям, и результатов соответствующих расследований;

4) обзор всех значительных отклонений или несоответствий, связанных с этим расследований, эффективности и результативности принятых корректирующих и предупреждающих мер;

5) обзор всех изменений, внесенных в процессы или аналитические методики;

6) обзор поданных /утвержденных /отклоненных изменений в Сертификате регистрации, в том числе в досье на препараты только для экспорта, поданные в другие страны;

7) обзор результатов программы контроля стабильности и каких-либо отрицательных тенденций;

8) обзор всех связанных с качеством возвратов, рекламаций и отзывов, а также проведенных на тот момент расследований;

9) обзор правильности предшествующих корректирующих мер в отношении производства или оборудования;

10) обзор пострегистрационных обязательств в случае получения новых сертификатов регистрации или внесения изменений в регистрационные досье;

11) статус квалификации соответствующего оборудования и технических средств, например, системы HVAC (нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха), систем снабжения водой, сжатыми газами и т.д.;

12) обзор каких-либо контрактных соглашений, чтобы убедиться в том, что они обновлены.

16. Как производитель, так и держатель Сертификата регистрации (если это не одно и то же лицо) должны оценивать результаты такого обзора и делать вывод о необходимости корректирующих и предупреждающих мероприятий или проведения ревалидации. Следует документировать причины для таких корректирующих действий. Согласованные корректирующие и предупреждающие действия должны быть осуществлены своевременно и эффективно. Должны быть в наличии руководящие методики в отношении управления и обзора таких действий; эффективность этих методик должна быть подтверждена во время самоинспекции. При научном обосновании обзоры качества можно группировать по виду продукции, например, твердые лекарственные формы, жидкие лекарственные формы, стерильные препараты и т.д.

17. Если держатель Сертификата регистрации не является производителем, должно быть техническое соглашение между сторонами, в котором установлены их соответствующие обязанности в отношении обзора качества. Уполномоченное лицо, которое несет ответственность за окончательную сертификацию серии, вместе с держателем Сертификата регистрации должны гарантировать, что обзор качества проводится своевременно и тщательно.

Раздел 6

Управление риском для качества

18. Управление риском для качества является системным процессом для общей оценки, контроля, передачи информации, а также обзора рисков для качества лекарственных препаратов. Его можно использовать как перспективно, так и ретроспективно.

19. Управление риском для качества должно гарантировать, что:

1) оценка риска для качества основывается на научных знаниях, опыте в отношении процесса и, в конечном итоге, связана с защитой пациента;

2) уровень усилий, формализма и документирования процесса управления риском для качества соответствует уровню риска.

Глава III

ПЕРСОНАЛ

Раздел 1

Принцип

20. Организация и функционирование соответствующей системы качества и надлежащее производство лекарственных препаратов зависят от людей. Поэтому необходимо достаточное количество квалифицированного персонала для решения всех задач, находящихся в сфере ответственности производителя. Каждый сотрудник должен ясно понимать индивидуальную ответственность, которая должна быть документирована. Весь персонал должен знать принципы Надлежащей производственной практики, которые касаются его деятельности, а также пройти первичное и последующее обучение в соответствии с его обязанностями, включая инструктаж по выполнению гигиенических требований.

Раздел 2

Общие требования

21. Производитель должен иметь необходимое количество сотрудников с нужной квалификацией и практическим опытом работы. Круг обязанностей любого сотрудника не должен быть слишком обширным, чтобы исключить риск снижения качества.

22. У производителя должна быть организационная схема. Служащие на ответственных постах должны выполнять определенные обязанности, описанные в должностных инструкциях, и иметь соответствующие полномочия для их выполнения. Их служебные обязанности могут быть переданы назначенным заместителем, обладающим достаточным уровнем квалификации. Круг обязанностей персонала должен охватывать все стороны Надлежащей производственной практики, однако не должно быть необоснованного дублирования сфер ответственности.

Раздел 3

Руководящий (ключевой) персонал

23. К руководящему (ключевому) персоналу относятся руководитель производства и руководитель отдела контроля качества; кроме того, к ключевому персоналу относят уполномоченное(-ых) лицо (лиц). Руководящий (ключевой) персонал, как правило, должен работать полный рабочий день. Руководители производства и отдела контроля качества должны быть независимы друг от друга. В больших организациях может возникнуть необходимость передать другим сотрудникам отдельные функции, перечисленные в пунктах 26, 27 и 28.

24. Уполномоченное лицо – это работник предприятия с высшим университетским фармацевтическим образованием, обладающий практическим опытом работы по меньшей мере два года на одном или нескольких предприятиях, имеющих разрешение на производство лекарств, в области качественного анализа лекарственных препаратов и количественного анализа активных субстанций, а также в отношении проведения необходимых испытаний и проверок для гарантирования качества лекарств, необходимых для выдачи разрешения на производство импортируемого сырья и выдачи разрешения на реализацию каждой произведенной серии.

25. Уполномоченное лицо имеет следующие служебные обязанности:

1) уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия лекарственных препаратов, изготовленная в РФ, произведена и испытана/проверена в соответствии с настоящим Руководством и требованиями Сертификата регистрации;

2) уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая импортируемая серия лекарственных препаратов, произведенных вне Республики Молдова, обязательно прошла в Республике Молдова полный контроль качества в соответствии со спецификацией по качеству регистрационного досье;

3) уполномоченное лицо должно зафиксировать в реестре или эквивалентном документе, предусмотренном для этой цели, как были проведены операции, а также удостоверить перед выдачей любого разрешения на выпуск, что каждая серия продукции произведена и/или испытана/проверена в соответствии с условиями, указанными в Сертификате регистрации и Руководстве.

Держатель Разрешения на производство лекарственных средств должен постоянно пользоваться услугами уполномоченного(-ых) лица (лиц), которые должны отвечать необходимым квалификационным требованиям (пункт 24). Его (их) обязанности могут быть переданы только другому уполномоченному(-ым) лицу(-ам).

26. Обязанности руководителя производственного отдела обычно заключаются в следующем:

1) обеспечивать производство и хранение продукции в соответствии с утвержденной документацией для достижения необходимого качества;

2) утверждать инструкции, касающиеся производственных операций, и обеспечивать их строгое выполнение;

3) обеспечивать оценку и подписание производственных документов уполномоченным на это персоналом перед их передачей в отдел КК;

4) контролировать состояние и обслуживание своего отдела, помещений и оборудования;

5) обеспечивать проведение соответствующей валидации;

6) обеспечивать проведение необходимого первичного и последующего обучения персонала своего отдела с учетом конкретных условий.

27. В обязанности руководителя отдела контроля качества обычно входит:

1) одобрять или отклонять (отбраковывать), если он считает это необходимым, исходное сырье, упаковочные материалы, а также промежуточную, нерасфасованную и готовую продукцию;

2) оценивать протоколы серий;

3) обеспечивать проведение всех необходимых испытаний;

4) утверждать спецификации, инструкции по отбору проб, методы испытаний и другие методики по КК;

5) утверждать кандидатуры аналитиков, привлекаемых к работе по контракту, и осуществлять за ними надзор;

6) контролировать состояние и обслуживание своего отдела, помещений и оборудования;

7) обеспечивать проведение соответствующей валидации;

8) обеспечивать проведение необходимого первичного и последующего обучения персонала своего отдела с учетом конкретных условий.

Другие обязанности персонала отдела КК обобщены в главе VII части I.

28. Руководители производственного отдела и отдела контроля качества обычно имеют некоторые общие или совместно выполняемые обязанности, относящиеся к качеству. Эти обязанности могут заключаться в следующем:

1) согласование письменных методик и других документов, включая исправления;

2) мониторинг и контроль окружающей среды на производстве;

3) надзор за соблюдением гигиены труда на предприятии;

4) валидация процессов;

5) обучение;

6) утверждение поставщиков исходного сырья и материалов и надзор за ними;

7) утверждение производителей, выполняющих работы по контракту, и надзор за ними;

8) определение условий хранения материалов и продукции, а также соответствующий мониторинг;

9) хранение протоколов;

10) надзор/мониторинг за соблюдением требований Руководства;

11) инспектирование, исследование и взятие проб в целях проверки факторов, которые могут повлиять на качество продукции.

Раздел 4

Обучение

29. Производитель должен обеспечить обучение персонала, служебные обязанности которого предполагают пребывание в производственных зонах или контрольных лабораториях (включая технический и обслуживающий персонал, а также сотрудников, проводящих уборку), а также персонала, деятельность которого может оказать влияние на качество продукции.

30. Кроме основного обучения, включающего теорию и практику GMP, каждый принятый на работу сотрудник должен пройти обучение в соответствии с обязанностями, которые за ним закреплены. Следует также проводить последующее обучение, периодически оценивая его практическую эффективность. Должны иметься учебные программы, утвержденные соответственно либо руководителем производства, либо руководителем отдела контроля качества. Протоколы обучения следует хранить.

31. Персонал, работающий в зонах, где контаминация представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах, где обрабатывают сильнодействующие, токсичные, инфицирующие или сенсибилизирующие вещества, должен пройти специальное обучение.

32. Предпочтительно, чтобы посетители или не прошедшие обучения сотрудники не допускались в зоны производства и контроля качества. Если это неизбежно, то они должны предварительно пройти инструктаж, в частности по гигиеническим требованиям к персоналу и использованию защитной одежды. За ними необходим тщательный надзор.

33. При обучении должны быть подробно обсуждены как концепция обеспечения качества, так и все меры, улучшающие ее понимание и осуществление.

Раздел 5

Гигиенические требования к персоналу

34. Должны быть составлены детальные программы по гигиене труда, адаптированные к различным нуждам внутри предприятия. Они должны содержать методики, касающиеся здоровья, соблюдения гигиенических правил и одежды персонала. Каждый сотрудник, обязанности которого предполагают пребывание в зонах производства и контроля, должен понимать и точно соблюдать эти методики. Руководящий персонал должен содействовать развитию программ по гигиене труда, которые следует широко обсуждать при обучении.

35. Каждый поступающий на работу должен пройти медицинский осмотр. Производитель несет ответственность за наличие инструкций, в соответствии с которыми обеспечивается его информирование о таком состоянии здоровья сотрудников, которое может повлиять на качество продукции. После первого медицинского осмотра последующие проводятся периодически, а также в тех случаях, когда это необходимо для работы или здоровья персонала.

36. Должны быть приняты меры, гарантирующие, насколько это возможно, что ни один сотрудник с инфекционным заболеванием или открытыми ранами на открытых участках тела не занят в производстве лекарственных средств.

37. Каждое лицо, входящее в производственные зоны, должно носить защитную одежду, соответствующую выполняемым им операциям.

38. Должно быть запрещено есть, пить, жевать или курить, а также хранить еду, напитки, табачные изделия или личные лекарственные средства в производственных зонах и зонах хранения. Должны быть запрещены все нарушающие гигиенические требования действия внутри производственных зон или в любой другой зоне, если они могут неблагоприятно повлиять на продукцию.

39. Следует избегать прямого контакта между руками оператора и открытой продукцией, а также любой частью оборудования, контактирующей с продукцией.

40. Персонал должен быть обучен правилам применения средств для мытья рук.

41. Любые специфические требования к производству особых групп продукции, например, стерильных препаратов, отражены в приложениях.

Глава IV

ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ

Раздел 1

Принцип

42. Помещения и оборудование следует располагать, проектировать, конструировать, приспосабливать и эксплуатировать таким образом, чтобы они соответствовали проводимым операциям. Их расположение и конструкция должны сводить к минимуму риск ошибок и обеспечивать возможность эффективной очистки и обслуживания в целях исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи и любых других неблагоприятных факторов для качества продукции.

Раздел 2

Помещения

43. Общие требования

1) Окружающая среда помещений, учитывая все меры по защите производства, должна представлять минимальный риск в плане контаминации материалов или продукции.

2) Помещения следует бережно эксплуатировать и обслуживать, гарантируя, что ремонт и эксплуатация не будут представлять никакой опасности для качества продукции. Помещения следует убирать и дезинфицировать в соответствии с подробными письменными методиками.

3) Освещение, температура, влажность и вентиляция должны быть соответствующими и не оказывать неблагоприятного воздействия (прямого или косвенного) ни на лекарственные средства во время их производства и хранения, ни на точность функционирования оборудования.

4) Помещения должны быть спроектированы и оснащены таким образом, чтобы обеспечить максимальную защиту от проникновения в них насекомых или животных.

5) Должны быть приняты меры, предотвращающие вход в помещения посторонних лиц. Зоны производства, хранения и контроля качества не должны использоваться как проходные для персонала, который в них не работает.

44. Производственная зона

1) Для изготовления определенных лекарственных средств, таких как сильно сенсибилизирующие вещества (например, пенициллины) или биологические препараты (например, из живых микроорганизмов), должны быть отдельные, предназначенные только для этого технические средства (помещения, оборудование, средства обслуживания и др.) для сведения к минимуму риска серьезной опасности для здоровья потребителей вследствие перекрестной контаминации. Изготовление другой продукции, такой как определенные антибиотики, гормоны, цитостатики, сильнодействующие лекарства и продукция немедицинского назначения, не следует осуществлять с помощью одних и тех же средств. Для такой продукции в исключительных случаях может быть применен принцип производства, основанный на проведении кампаний, с помощью одних и тех же технических средств, если приняты особые меры предосторожности и проведена необходимая валидация. Запрещается производство ядов технического назначения, таких как пестициды и гербициды, в помещениях, используемых для производства лекарственных средств.

2) Предпочтительно, чтобы планировка помещений была проведена в соответствии с логической последовательностью операций производственного процесса и требуемыми уровнями чистоты.

3) Чтобы свести к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, избежать перекрестной контаминации и минимизировать риск пропуска или неправильного осуществления любого этапа при производстве или контроле, должны быть соответствующее рабочее пространство и пространство для хранения в процессе производства, позволяющее упорядоченно и логично размещать оборудование и материалы.

4) Там, где исходное сырье и первичные упаковочные материалы, промежуточная или нерасфасованная продукция подвержены влиянию окружающей среды, внутренние поверхности (стены, полы и потолки) должны быть гладкими, без щелей и трещин на стыках, а также легко и эффективно очищаться и при необходимости дезинфицироваться; от них не должны отделяться частицы.

5) Трубопроводы, осветительные приборы, вентиляционные установки и другие системы обслуживания должны быть спроектированы и расположены таким образом, чтобы не было углублений, затрудняющих их очистку. По возможности доступ к ним для обслуживания должен быть вне производственных зон.

6) Стоки должны быть соответствующих размеров и оборудованы для предотвращения обратного потока. По возможности следует избегать открытых сливных желобов; если они необходимы, то должны быть неглубокими для облегчения очистки и дезинфекции.

7) Производственные зоны следует эффективно вентилировать; в них должны быть средства для контроля параметров воздуха (включая температуру и, где необходимо, влажность и фильтрацию), соответствующие обрабатываемой продукции, проводимым операциям и внешней окружающей среде.

8) Взвешивание исходного сырья обычно следует осуществлять в отдельной, предназначенной для этого комнате.

9) В тех случаях, когда происходит образование пыли (например, во время отбора проб, взвешивания, смешивания и производственных операций, упаковки сухой продукции), должны быть предприняты специальные меры предосторожности в целях предупреждения перекрестной контаминации и облегчения очистки.

10) Помещения для упаковки лекарственных средств должны быть специально спроектированы и расположены таким образом, чтобы избежать путаницы или перекрестной контаминации.

11) Производственные зоны должны быть хорошо освещены особенно там, где проводится визуальный контроль.

12) Контроль в процессе производства можно проводить в производственной зоне, если это не создает риска для технологического процесса.

45. Складские зоны

1) Складские зоны должны быть достаточно вместительными, чтобы обеспечить упорядоченное хранение различных категорий материалов и продукции: исходного сырья и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также продукции, находящейся в карантине, разрешенной для выпуска, отбракованной, возвращенной или отозванной.

2) Складские зоны должны быть спроектированы или приспособлены для обеспечения надлежащих условий хранения. В частности они должны быть чистыми и сухими, в них должна поддерживаться требуемая температура. Если требуются специальные условия хранения (например, температура, влажность), то их следует обеспечивать, проверять и контролировать.

3) В местах приемки и отправки должна быть обеспечена защита материалов и продукции от воздействия погодных условий. Зоны приемки должны быть спроектированы и оборудованы так, чтобы тару с поступающей продукцией перед складированием при необходимости можно было очищать.

4) Если карантин обеспечивается только хранением продукции в отдельных зонах, то такие зоны должны быть ясно маркированы, а доступ туда разрешен только уполномоченному на это персоналу. Любая система, применяющаяся вместо физического карантина, должна обеспечивать равноценную безопасность.

5) Обычно должна быть отдельная зона для отбора проб исходного сырья. Если отбор проб осуществляется в зоне хранения, то он должен проводиться таким образом, чтобы предотвратить контаминацию или перекрестную контаминацию.

6) Для хранения отбракованных, отозванных или возвращенных материалов или продукции должны быть предусмотрены отдельные зоны.

7) Сильнодействующие материалы или сильнодействующую продукцию следует хранить в безопасных и защищенных зонах.

8) Поскольку печатные упаковочные материалы считаются критическими для соответствия лекарственного средства, следует уделять особое внимание безопасному и надежному хранению этих материалов.

46. Зоны контроля качества

1) Как правило, лаборатории по контролю качества должны быть отделены от производственных зон. Это особенно важно для лабораторий по контролю биологических и микробиологических препаратов, а также радиоизотопов, которые также должны быть отделены и друг от друга.

2) Контрольные лаборатории должны быть спроектированы таким образом, чтобы соответствовать проводимым в них операциям. Во избежание путаницы и перекрестной контаминации они должны быть достаточно просторными. Необходимо выделить соответствующие и подходящие площади для хранения образцов и протоколов.

3) Для чувствительных приборов, нуждающихся в защите от электрических помех, вибрации, влажности и т.д., могут использоваться отдельные комнаты.

4) В лабораториях, где обращаются со специфическими субстанциями, такими как биологические и радиоактивные образцы, необходимо установить специальные требования.

47. Вспомогательные зоны

1) Комнаты отдыха и столовые должны быть отделены от других зон.

2) Средства для смены одежды, а также для умывания и туалета должны быть легкодоступны и соизмеримы с числом пользователей. Не допускается, чтобы туалеты непосредственно сообщались с производственными или складскими зонами.

3) Мастерские по возможности должны быть отделены от производственных зон. Если запасные части и инструменты хранятся в производственной зоне, их следует содержать в предусмотренных для этого комнатах или местах.

4) Помещения, в которых содержатся животные, должны быть хорошо изолированы от других зон, иметь отдельный вход (доступ к животным) и отдельные системы обработки воздуха.

Раздел 3

Оборудование

48. Производственное оборудование следует проектировать, размещать и обслуживать таким образом, чтобы оно соответствовало своему назначению.

49. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны представлять опасности для качества продукции.

50. Производственное оборудование должно быть спроектировано таким образом, чтобы его можно было легко и тщательно очищать. Очистку следует проводить в соответствии с подробными письменными методиками; оборудование следует хранить только в чистом и сухом состоянии.

51. Оборудование (инвентарь), применяемое для мытья и очистки, следует выбирать и использовать так, чтобы оно не стало источником контаминации.

52. Оборудование должно быть установлено таким образом, чтобы не допустить риска ошибок или контаминации.

53. Производственное оборудование не должно представлять никакой опасности для продукции. Части производственного оборудования, соприкасающиеся с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию, выделять или абсорбировать вещества в такой степени, чтобы это могло влиять на качество продукции и создавать, таким образом, какую-либо опасность.

54. Для производственных и контрольных операций должны иметься в распоряжении весы и оборудование для измерений с соответствующими диапазоном и точностью.

55. Средства измерений, весы, записывающие и контрольные приборы через определенные промежутки времени следует калибровать и проверять соответствующими методами. Необходимо вести и хранить протоколы таких испытаний.

56. Стационарные трубопроводы должны быть четко маркированы с указанием их содержимого; при необходимости должно быть обозначено направление потока.

57. Трубопроводы для дистиллированной, деионизированной и при необходимости другой воды (воды очищенной, воды для инъекций) следует подвергать санитарной обработке в соответствии с письменными методиками, в которых подробно изложены установленные пределы микробной контаминации и меры, которые необходимо предпринимать.

58. Неисправное оборудование по возможности должно быть удалено из производственных зон и зон контроля качества или, по крайней мере, четко промаркировано как таковое.

Глава V

ДОКУМЕНТАЦИЯ

Раздел 1

Принцип

59. Надлежащая документация составляет неотъемлемую часть системы обеспечения качества. Грамотно написанная документация предотвращает ошибки, возникающие вследствие устного общения, и позволяет проследить историю серии. Необходимо, чтобы спецификации, производственные рецептуры и инструкции, методики и протоколы не содержали ошибок и были в наличии в письменном виде. Первостепенную важность имеет четкость документов.

Раздел 2

Общие требования

60. Спецификации подробно описывают требования, которым должны соответствовать используемые или получаемые во время производства продукция или материалы. Они служат основой для оценки качества.

Производственные рецептуры, технологические инструкции и инструкции по упаковке содержат сведения обо всем используемом исходном сырье и устанавливают все технологические процессы и операции по упаковке.

Методики (стандартные рабочие методики) дают указания для выполнения определенных операций, например: очистки, переодевания, контроля окружающей среды, отбора проб, испытаний, эксплуатации оборудования.

Протоколы документально подтверждают историю каждой серии продукции, включая ее дистрибуцию, а также другие относящиеся к делу обстоятельства, касающиеся качества готовой продукции.

61. Документы должны быть тщательно разработаны, подготовлены, пересмотрены и распространены. Они должны строго соответствовать определенным частям досье Разрешения на производство и регистрационного досье.

Документы должны быть утверждены, подписаны и датированы соответствующими и уполномоченными на это лицами.

62. Содержание документов должно быть однозначным; должны быть четко изложены их название, тип и назначение. Расположение документов должно быть упорядоченным, чтобы легко можно было провести их контроль. Копии документов должны быть ясными и разборчивыми. Копирование рабочих документов с оригинала не должно приводить к ошибкам, вносимым в процессе копирования.

63. Документы следует регулярно пересматривать и поддерживать в соответствии с современными требованиями. Если документ был пересмотрен, то должны быть проведены мероприятия, предотвращающие ошибочное применение утративших силу документов.

64. Необходимо, чтобы документация не была рукописной; однако, если в документы (например, бланки) предусмотрено внесение данных, это может быть сделано рукописным способом ясно и четко так, чтобы записи нельзя было стереть. Для таких записей должно быть достаточно места.

65. Любое изменение, вносимое в документ, должно быть подтверждено подписью и датировано; изменение должно позволять прочтение первоначальной информации. При необходимости должна быть запротоколирована причина изменения.

66. Протоколы следует составлять и комплектовать во время каждого предпринимаемого действия и таким образом, чтобы можно было проследить всю значимую деятельность, касающуюся производства лекарственных препаратов. Их следует хранить, по крайней мере, один год после истечения срока годности готовой продукции.

67. Данные могут быть записаны с помощью электронной системы обработки данных, фотографических или других надежных средств. При этом требуется иметь подробные методики в отношении используемой системы, а точность записей проверять. Если документация ведется с помощью электронной системы обработки данных, то только уполномоченные на это лица могут вводить данные в компьютер или изменять их; изменение и удаление информации следует протоколировать; доступ к информации должен быть защищен паролями или другими средствами. Результаты введения критических данных должны находиться под независимым контролем. Протоколы серии, хранящиеся в электронной памяти, должны быть защищены путем создания копии на магнитном носителе, микрофильмов, распечатки на бумаге или другим способом. Очень важно, чтобы во время хранения информация была доступна.

Раздел 3

Требуемая документация

68. Спецификации

Необходимо иметь в наличии соответствующим образом санкционированные и датированные спецификации на исходное сырье, упаковочные материалы и готовую продукцию, а при необходимости – спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию.

69. Спецификации на исходное сырье и упаковочные материалы

Спецификации на исходное сырье и первичные или печатные упаковочные материалы должны содержать, если это применимо:

1) описание сырья или материалов, включающее:

a) присвоенное наименование и ссылку на внутренний код;

b) ссылку на монографию фармакопеи при ее наличии;

c) названия утвержденных поставщиков и, если это возможно, производителя продукции;

d) образец печатных материалов;

2) указания по отбору проб и проведению испытаний или ссылку на методики;

3) требования к качественному и количественному определению с указанием допустимых пределов;

4) условия хранения и меры предосторожности;

5) максимальный период хранения до повторного контроля.

70. Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию

Должны быть в наличии спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию, если ее закупают либо сбывают или если данные о промежуточной продукции используют для оценки готовой продукции. Эти спецификации соответственно должны быть подобны либо спецификациям на исходное сырье, либо на готовую продукцию.

71. Спецификации на готовую продукцию

Спецификации на готовую продукцию должны содержать:

1) присвоенное наименование продукции и ссылку на код, где это применимо;

2) состав или ссылку на него;

3) описание лекарственной формы и подробные сведения об упаковке и маркировке;

4) указания по отбору проб и проведению испытаний или ссылку на методики;

5) требования к качественному и количественному определению с указанием допустимых пределов;

6) условия хранения и любые особые меры предосторожности при обращении, когда это необходимо;

7) срок годности.

Раздел 4

Производственная рецептура и технологические инструкции

72. На каждую производимую продукцию и каждый объем серии необходимо иметь производственную рецептуру и технологические инструкции, которые должны быть официально утверждены. Допускается объединять производственную рецептуру и технологические инструкции в один документ.

1) Производственная рецептура должна содержать:

a) наименование продукции со ссылкой на код продукции в соответствии с ее спецификацией;

b) описание лекарственной формы, силы действия препарата и объема серии;

c) перечень всего используемого исходного сырья с указанием количества каждого, обозначенного используемым присвоенным ему наименованием, и ссылку, уникальную для этого сырья; также должно быть приведено любое вещество, которое может исчезнуть в ходе технологического процесса;

d) данные об ожидаемом выходе готовой продукции с указанием допустимых пределов и выходе соответствующей промежуточной продукции, где это возможно.

2) Технологические инструкции должны содержать:

a) данные о месте ведения процесса и основном применяемом оборудовании;

b) методы или ссылки на методы, используемые для подготовки наиболее необходимого оборудования (например: очистка, монтаж, калибровка, стерилизация);

c) технологические инструкции, подробно описывающие каждое действие (например: проверку сырья, предварительную обработку, порядок загрузки сырья, время смешивания, температурные режимы);

d) инструкции по любому контролю в процессе производства с указанием предельных значений;

e) при необходимости требования к хранению нерасфасованной продукции, включая тару, маркировку и специальные условия хранения, где это требуется;

f) все подлежащие соблюдению особые меры предосторожности.

Раздел 5

Инструкции по упаковке

73. Для каждого препарата, размера и типа упаковки следует иметь официально утвержденные инструкции по упаковке. Как правило, они должны включать следующие сведения или содержать ссылки на них:

1) наименование препарата; которая включает номер серии нерасфасованной продукции и готового продукта;

2) описание его лекарственной формы и силы действия, где это необходимо;

3) количество препарата в окончательной упаковке, выраженное в штуках, массе или объеме;

4) полный перечень всех упаковочных материалов, требуемых для серии стандартного размера, включая количество, размеры и типы с указанием кода или номера, относящихся к спецификациям на каждый упаковочный материал;

5) при необходимости образец или копия соответствующих печатных упаковочных материалов и образцы, на которых показано, куда ставить номер серии и срок годности продукции;

6) подлежащие соблюдению особые меры предосторожности, включая тщательную проверку зоны и оборудования для того, чтобы удостовериться в очистке линии перед началом работы;

7) описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием;

8) подробное описание контроля в процессе производства с инструкциями по отбору проб и допустимыми предельными значениями.

Раздел 6

Протоколы производства серий

74. На каждую изготовленную серию следует хранить протокол производства серии. Он должен быть основан на соответствующих частях утвержденных документов: производственной рецептуры и технологических инструкций. Способ подготовки этих протоколов должен быть таким, чтобы можно было избежать ошибок при копировании. Протокол должен содержать номер изготовленной серии.

75. Перед началом любого технологического процесса необходимо проверить и запротоколировать, что оборудование и рабочая зона освобождены от предыдущей продукции, документов и материалов, не требующихся для планируемого процесса, и что оборудование является чистым и готовым к эксплуатации.

76. В ходе технологического процесса во время каждого предпринимаемого действия информация о нем должна быть запротоколирована; по завершении операций протокол должен быть согласован, датирован и подписан лицом, ответственным за технологический процесс, и содержать следующую информацию:

1) наименование и номер серии продукта;

2) даты и время начала и завершения технологического процесса, а также основных промежуточных стадий (операций);

3) фамилию лица, ответственного за каждую стадию технологического процесса;

4) фамилию оператора различных важных этапов технологического процесса и при необходимости лица, проверившего каждую из этих операций (например, взвешивание);

5) номер серии и/или номер аналитического контроля, а также фактически отвешенное количество каждого исходного сырья (включая номер серии и количество любого добавленного регенерированного или переработанного сырья);

6) сведения о любой относящейся к делу технологической операции или происшествии, а также о важнейшем использованном оборудовании;

7) протокол контролей в процессе производства и фамилию лица (лиц), выполнившего(-их) их, а также полученные результаты;

8) выход продукции на различных стадиях производства;

9) подробные сведения об особых проблемах; подписанное разрешение на любое отклонение от производственной рецептуры и технологических инструкций;

10) утверждение лица, ответственного за операции по производству.

Раздел 7

Протоколы упаковки серий

77. На каждую изготовленную серию или часть серии следует хранить протокол упаковки серии. Он должен основываться на соответствующих частях инструкций по упаковке, а способ подготовки этих протоколов должен быть таким, чтобы можно было избежать ошибок при копировании. Необходимо, чтобы в протоколе были указаны номер серии и количество нерасфасованной продукции, которое должно быть упаковано, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции, которое будет получено.

78. Перед началом любой операции по упаковке необходимо проверить и запротоколировать, что оборудование и рабочая зона освобождены от предыдущей продукции, документов и материалов, не требующихся для планируемых операций по упаковке, и что оборудование является чистым и готовым к эксплуатации.

79. Во время каждого предпринимаемого действия информация о нем должна быть запротоколирована; по завершении операций протокол должен быть согласован, датирован и подписан лицом, ответственным за операции по упаковке, и содержать следующую информацию:

1) наименование и номер серии продукта;

2) дату (даты) и время операций по упаковке;

3) фамилию ответственного лица, осуществляющего операцию по упаковке;

4) фамилии операторов различных важных этапов;

5) протоколы проверок идентичности и соответствия инструкциям по упаковке, включая результаты производственного контроля;

6) подробные сведения об осуществленных операциях по упаковке, включая ссылки на использованное оборудование и упаковочные линии;

7) по возможности образцы использованного печатного упаковочного материала, включая образцы, демонстрирующие нумерацию серии, нанесение срока годности и любых дополнительных печатных надписей;

8) подробные сведения об особых проблемах или необычных происшествиях; подписанное разрешение на любое отклонение от производственной рецептуры и инструкций по упаковке;

9) количество и ссылку на номер или наименование всех печатных упаковочных материалов и нерасфасованной продукции, выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад, а также количество полученной продукции для того, чтобы составить соответствующий баланс;

10) утверждение лица, ответственного за операции по производству.

Если присутствует надежный электронный контроль в местах, где выполняется упаковка, может быть оправдано включение этой информации.

Раздел 8

Методики и протоколы

80. Получение

На получение каждой поставки каждого исходного сырья, а также первичного и печатного упаковочного материала должны быть письменные методики и протоколы.

1) Протоколы получения должны содержать:

a) наименование материала на накладной и на таре;

b) внутризаводское наименование и/или код материала (если оно отличается от наименования на накладной и на таре);

c) дату получения;

d) наименование поставщика и, если это возможно, производителя;

e) номер серии производителя или справочный номер;

f) общее количество и число полученных единиц упаковок;

g) номер серии, присвоенный после получения;

h) любые примечания, относящиеся к делу (например, по состоянию тары).

2) Следует иметь письменные методики по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исходного сырья, упаковочных материалов и, если необходимо, других материалов.

81. Отбор проб

Следует иметь письменные методики для отбора проб, содержащие сведения о лице(-ах), уполномоченном(-ых) брать пробы, об используемых методах и оборудовании, количествах, которые должны быть отобраны, и любых подлежащих соблюдению мерах предосторожности во избежание контаминации материала или любого ухудшения его качества.

82. Проведение испытаний

Следует иметь письменные методики для испытания материалов и продукции на различных стадиях производства, описывающие методы и используемое оборудование. Проведенные испытания должны быть запротоколированы.

Раздел 9

Другие документы

83. Должны быть в наличии письменные методики, устанавливающие порядок разрешения и отклонения материалов и продукции, в частности выдачи уполномоченным лицом. Все записи должны быть доступны уполномоченному лицу. Системы должны быть размещены так, чтобы они указывали на особые замечания и критические изменения данных.

84. Следует вести и хранить протоколы дистрибуции каждой серии продукции в целях облегчения отзыва этой серии, если в этом возникнет необходимость.

85. Необходимо разработать политику, письменные методики и относящиеся к ним протоколы предпринятых действий или сделанных заключений по:

1) валидации и квалификации процессов. систем и оборудования;

2) монтажу и калибровке оборудования;

3) техническому обслуживанию, очистке и санитарной обработке;

4) масштабированию процесса (technology transfer);

5) кадровым вопросам с включением подписей ответственных лиц, техническим вопросам, по обучению Надлежащей производственной практике, переодеванию и гигиене, включая проверку эффективности обучения;

6) контролю окружающей среды;

7) борьбе с паразитами, вредными насекомыми и животными;

8) рекламациям;

9) отзывам;

10) возвратам;

11) управлению изменениями;

12) исследованию отклонений и несоответствий;

13) внутреннему аудиту качества /соблюдению Надлежащей производственной практики;

14) своевременной регистрации данных, при необходимости (например, обзор качества продукта);

15) аудиту поставщиков.

86. Для особо важных единиц производственного и контрольного оборудования должны быть в наличии четкие методики по эксплуатации.

87. Для наиболее важного или критического оборудования, используемого в производстве (для тестирования или производства), следует вести журналы. Журналы должны быть использованы для регистрации в хронологическом порядке при необходимости использования каких-либо производственных зон, оборудования/методов, калибровки, технического обслуживания, очистки или ремонта, в том числе даты и идентичности людей, которые выполнили эти операции.

88. Записи должны быть сохранены для документирования системы менеджмента качества.

Глава VI

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС

Раздел 1

Принцип

89. Операции технологического процесса должны осуществляться по четко установленным методикам, которые должны отвечать принципам настоящего Руководства в целях получения продукции требуемого качества и быть в соответствии с Разрешением на производство и регистрационным досье, которые к ним относятся.

Раздел 2

Общие требования

90. Технологический процесс должны осуществлять и контролировать компетентные лица.

91. Любые действия, проводимые с материалами и продукцией, такие как получение и карантин, отбор проб, хранение, маркировка, обработка, упаковка и дистрибуция, следует осуществлять в соответствии с письменными методиками или инструкциями и при необходимости протоколировать.

92. Все поступающие материалы необходимо проверять, чтобы гарантировать, что поставка соответствует заказу. Контейнеры (тара) при необходимости должны быть очищены и маркированы с указанием требуемой информации.

93. Повреждения контейнеров (тары) и любые другие причины, которые могли бы неблагоприятно повлиять на качество материала, должны быть исследованы, запротоколированы, а информация о них доложена в отдел КК.

94. Поступающие материалы и готовую продукцию немедленно после получения или обработки вплоть до выдачи разрешения на использование или распределение (дистрибуцию) следует содержать в карантине с помощью раздельного хранения или соответствующих административных мероприятий.

95. Если закупается промежуточная и нерасфасованная продукция, с ней при получении следует обращаться как с исходным сырьем.

96. Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, созданных производителем, и в определенном порядке для обеспечения разделения по сериям и оборота складского запаса.

97. Необходимо проводить проверки выходов и сопоставление количеств, чтобы гарантировать, что нет отклонений, превышающих допустимые пределы.

98. Работы с различной продукцией не следует осуществлять одновременно или последовательно в одном и том же помещении, за исключением случаев, когда не существует риска перепутывания или перекрестной контаминации.

99. На каждой стадии обработки продукцию и материалы необходимо защищать от микробной и другой контаминации.

100. При работе с сухими веществами и продукцией необходимо предпринимать особые меры предосторожности в целях предотвращения образования и распространения пыли. Это особенно важно при обращении с сильнодействующими или сенсибилизирующими веществами.

101. В течение всего времени обработки все используемые материалы, контейнеры для нерасфасованной продукции, основные единицы оборудования и при необходимости комнаты должны быть маркированы этикетками или иным способом с указанием обрабатываемой продукции или вещества, а также их активности (если это необходимо) и номера серии. Там, где это приемлемо, такая маркировка должна также указывать стадию технологического процесса.

102. Этикетки, прикрепленные к контейнерам, оборудованию или помещениям, должны быть ясными, однозначными, а их форма должна соответствовать, принятой на фирме. Часто полезно в дополнение к информации на этикетках для указания статуса (например: в карантине, принято, отбраковано, чистое и др.) использовать цвета.

103. Должны быть проведены проверки, гарантирующие надлежащее соединение трубопроводов и других частей оборудования, применяемых для транспортировки продукции из одной зоны в другую.

104. Насколько это возможно, следует избегать любого отклонения от инструкций или методик. Если произошло отклонение от них, оно должно быть письменно санкционировано компетентным лицом с привлечением при необходимости отдела КК.

105. Доступ в производственные помещения должен быть разрешен только уполномоченному на это персоналу.

106. Как правило, следует избегать изготовления продукции немедицинского назначения в зонах и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных препаратов.

Раздел 3

Предотвращение перекрестной контаминации при ведении

технологического процесса

107. Должна быть исключена контаминация исходного сырья или продукции другим сырьем или продукцией. Этот риск случайной перекрестной контаминации возникает в результате неконтролируемого распространения пыли, газов, паров, аэрозолей или организмов, в результате обработки материалов и продукции, вследствие наличия остатков в оборудовании, а также при ношении технологической одежды. Степень риска меняется в зависимости от типа загрязняющего материала и загрязняемой продукции. К наиболее опасным загрязняющим материалам относятся сильно сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, определенные гормоны, цитостатики и другие сильнодействующие вещества. Наиболее опасной является контаминация препаратов, предназначенных для инъекций, а также препаратов, принимаемых в больших дозах и/или длительное время.

108. Перекрестную контаминацию следует предотвращать с помощью соответствующих технических или организационных мероприятий, например:

1) изготовление в отдельных зонах (требуется для такой продукции, как пенициллины, живые вакцины, препараты, содержащие живые бактерии, и для некоторых других биологических препаратов) или производство по принципу компаний (с разделением во времени) с последующей соответствующей очисткой;

2) обеспечение подходящими воздушными шлюзами и вытяжными устройствами;

3) сведение к минимуму риска контаминации, возникающего вследствие рециркуляции или повторного поступления необработанного или недостаточно обработанного воздуха;

4) хранение защитной одежды внутри зон, где обрабатывается продукция, создающей особенно большой риск перекрестной контаминации;

5) применение методик очистки и деконтаминации с известной эффективностью, так как неэффективно очищенное оборудование обычно является источником перекрестной контаминации;

6) использование при изготовлении «закрытых систем»;

7) испытание на наличие остатков и применение этикеток, указывающих статус очистки оборудования.

109. Мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации и их эффективность следует периодически проверять в соответствии с установленными методиками.

Раздел 4

Валидация

110. Исследования по валидации должны способствовать Надлежащей производственной практике; их следует проводить в соответствии с установленными методиками. Результаты и заключения должны быть запротоколированы.

111. Если вводят новую производственную рецептуру или новый способ изготовления, то должны быть предприняты действия, демонстрирующие их пригодность для серийного производства. Должно быть доказано, что установленный процесс при использовании специфицированных веществ и оборудования позволяет постоянно получать продукцию требуемого качества.

112. Существенные изменения производственного процесса, включая любое изменение оборудования или материалов, которое может повлиять на качество продукции и/или воспроизводимость процесса, должны пройти валидацию.

113. Процессы и процедуры следует подвергать периодической критической ревалидации, чтобы гарантировать, что они способны приводить к ожидаемым результатам.

Раздел 5

Исходное сырье

114. Закупка исходного сырья является важной операцией, в которую должен быть вовлечен персонал, располагающий подробными и полными сведениями о поставщиках.

115. Исходное сырье следует закупать только у утвержденных поставщиков, указанных в соответствующей спецификации, и, если это возможно, непосредственно у производителя. Рекомендуется, чтобы спецификации, установленные производителем на исходное сырье, были обсуждены с поставщиками. Полезно, чтобы все аспекты изготовления и контроля исходного сырья в отношении требований к обращению, маркировке, упаковке, а также рекламаций и методик отклонения были обсуждены производителем с поставщиком.

116. В каждой поставке контейнеры следует контролировать на целость упаковки и пломб, а также на соответствие сведений, указанных в накладной и на этикетках поставщика.

117. Если одна поставка сырья состоит из различных серий, то каждую серию необходимо рассматривать как отдельную в отношении отбора проб, проведения испытания и выдачи разрешения на использование.

118. Находящееся в складской зоне исходное сырье должно быть соответствующим образом маркировано (см. п.102). Этикетки должны содержать, по крайней мере, следующую информацию:

1) присвоенное наименование продукции и при необходимости ссылку на внутризаводской код;

2) номер серии, присвоенный при получении;

3) при необходимости статус содержимого (например: в карантине, на испытании, разрешено, отбраковано);

4) при необходимости срок годности или дату, после которой требуется повторный контроль.

Если используются полностью компьютеризированные системы хранения, то вышеуказанная информация не обязательно должна содержаться на этикетке в разборчивой форме.

119. С помощью соответствующих методик и мероприятий должна быть гарантирована идентичность содержимого каждого контейнера исходному сырью. Контейнеры с нерасфасованной продукцией, из которых были отобраны пробы, должны быть идентифицированы (см. часть I, глава VII, раздел 5).

120. Следует использовать только то исходное сырье, которое разрешено отделом КК и срок годности которого еще не истек.

121. Исходное сырье должны выдавать только назначенные лица в соответствии с письменной методикой, чтобы гарантировать, что необходимое сырье точно отвешено или отмерено в чистую и надлежащим образом маркированную тару.

122. Необходимо осуществлять независимую проверку каждого выданного вещества, а также его массы или объема; эта проверка должна быть запротоколирована.

123. Вещества, выданные для каждой серии, должны храниться рядом и быть отчетливо маркированы.

Раздел 6

Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная продукция

124. Перед началом любой технологической операции должны быть приняты меры, гарантирующие, что рабочая зона и оборудование являются чистыми и свободными от любого исходного сырья, продукции, остатков продукции или документации, не требующихся для запланированной операции.

125. Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в соответствующих условиях.

126. Критические процессы должны пройти валидацию (см. часть I, глава VI, раздел 4).

127. Должен быть проведен и запротоколирован весь необходимый контроль в процессе производства и контроль окружающей среды.

128. Любое значительное отклонение от ожидаемого выхода должно быть запротоколировано и исследовано.

Раздел 7

Упаковочные материалы

129. Закупке и контролю первичного и печатного упаковочного материала, а также обращению с ним следует уделять такое же внимание, как и исходному сырью.

130. Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в достаточно безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные печатные материалы следует хранить и транспортировать раздельно в закрытой таре для предотвращения путаницы. Упаковочные материалы следует выдавать для использования только уполномоченному на это персоналу в соответствии с утвержденной и документированной методикой.

131. Каждой поставке или серии печатного или первичного упаковочного материала должен быть присвоен специальный номер или идентификационный знак.

132. Просроченный или непригодный первичный или печатный упаковочный материал необходимо уничтожить, а факт уничтожения запротоколировать.

Раздел 8

Операции по упаковке

133. При составлении программы для операций по упаковке особое внимание должно быть уделено сведению к минимуму риска перекрестной контаминации, путаницы или подмены. Различную продукцию не следует упаковывать в непосредственной близости друг от друга, за исключением случаев, предусматривающих физическое разделение.

134. Перед началом операций по упаковке должны быть приняты меры, гарантирующие, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование являются чистыми и свободными от любых использовавшихся ранее препаратов, материалов или документов, если они не требуются для запланированной операции. Очистку линии следует осуществлять согласно соответствующему контрольному перечню.

135. Наименование и номер серии обрабатываемой продукции должны быть наглядно показаны на каждом упаковочном месте или линии.

136. Все используемые упаковочные материалы и продукция должны быть проверены при поставке в отделение упаковки в отношении количества, идентичности и соответствия инструкциям по упаковке.

137. Упаковки, подготовленные для фасовки, должны быть чистыми. Следует уделить внимание предотвращению и устранению любой контаминации, такой как осколки стекла и кусочки металла.

138. Как правило, этикетирование следует осуществлять как можно быстрее после фасовки и укупорки. Если это не происходит, необходимо применять соответствующие методики, гарантирующие, что не произойдет путаница или ошибочное этикетирование.

139. Правильность выполнения любой операции штампования (например, номеров серий, даты истечения срока годности), осуществляемой либо как отдельная технологическая операция, либо выполняемой в процессе упаковки, должна быть проверена и запротоколирована. Следует уделять внимание штампованию вручную, которое необходимо регулярно перепроверять.

140. Особую осторожность следует соблюдать при использовании разрезанных этикеток, а также когда штампование осуществляется вне упаковочной линии. Обычно этикетки в рулоне предпочтительнее разрезанных этикеток в плане предотвращения путаницы.

141. Следует проводить проверки, гарантирующие, что все электронные устройства считывания кода, счетчики этикеток и аналогичные устройства работают правильно.

142. Информация на упаковочных материалах, которая наносится путем печатания или тиснения, должна быть отчетливой, устойчивой к воздействию света и стиранию.

143. Контроль продукции на линии во время упаковки должен включать, по крайней мере, проверку следующего:

a) общего внешнего вида упаковок;

b) комплектности упаковок;

c) использованы ли соответствующие виды продукции и упаковочных материалов;

d) правильности любого штампования;

e) правильности функционирования контрольных устройств на линии.

Образцы, взятые с упаковочной линии, не следует возвращать обратно.

144. Если при упаковке продукции произошли непредвиденные события, такая продукция может быть снова возвращена в процесс после проведения специальной инспекции и исследования, а также по разрешению уполномоченного персонала. Следует сохранить подробный протокол этой операции.

145. Любое существенное или необычное расхождение, установленное во время составления баланса между количеством нерасфасованной продукции, печатного упаковочного материала и числом произведенных единиц готовой продукции, должно быть исследовано и удовлетворительно объяснено перед выпуском.

146. После завершения операции по упаковке весь неиспользованный упаковочный материал с нанесенным номером серии следует уничтожить, а факт уничтожения запротоколировать. Возвращение на склад материалов, на которых не проставлен код (номер серии), следует проводить в соответствии с документированной методикой.

Раздел 9

Готовая продукция

147. Готовую продукцию до выдачи окончательного разрешения на ее выпуск следует содержать в карантине в условиях, установленных производителем.

148. Оценка готовой продукции и документации, необходимая перед выдачей разрешения на выпуск продукции для продажи, описана в главе VII части I (“Контроль качества”).

149. После выдачи разрешения на выпуск готовую продукцию следует хранить как пригодный для использования запас в условиях, установленных производителем.

Раздел 10

Отбракованные, регенерированные и возвращенные материалы

150. Отбракованные материалы и продукцию следует четко маркировать как таковые и хранить отдельно в зонах с ограниченным доступом. Их необходимо либо возвращать поставщикам, либо по возможности перерабатывать, либо уничтожать. Любое из предпринятых действий должно быть разрешено и запротоколировано уполномоченным на это персоналом.

151. Переработка отбракованной продукции может проводиться в исключительных случаях. Это разрешается, только если качество готовой продукции не ухудшается, если соблюдаются спецификации и если переработка осуществляется в соответствии с установленной и санкционированной методикой после оценки существующего риска. Протокол переработки следует хранить.

152. Введение всей серии или части предыдущих серий требуемого качества в серию такой же продукции на определенной стадии производства должно быть заранее санкционировано. Такое введение следует осуществлять в соответствии с установленной методикой после оценки возникающего риска, включая любое возможное влияние на срок годности. Деятельность по такому введению следует протоколировать.

153. Необходимость дополнительных испытаний любой готовой продукции, которая была переработана или в которую была включена регенерированная продукция, должна быть определена отделом контроля качества.

154. Продукция, возвращенная из продажи и вышедшая из-под контроля производителя, должна быть уничтожена, за исключением случаев, когда нет сомнений, что ее качество является удовлетворительным; вопрос о ее возвращении в продажу, перемаркировке или включении в последующую серию может быть рассмотрен только после критической оценки отделом КК, проведенной в соответствии с письменной методикой. При такой оценке должны быть приняты во внимание тип (природа) продукции, особые требования к условиям хранения, ее состояние и история, а также время, прошедшее с момента выпуска. При возникновении любого сомнения в отношении качества продукции не может рассматриваться вопрос о ее повторном выпуске или использовании, хотя возможно проведение основательной химической переработки для регенерации активного ингредиента. Любое предпринятое действие следует соответствующим образом протоколировать.

Глава VII

КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

Раздел 1

Принцип

155. Контроль качества имеет отношение к отбору проб, спецификациям и проведению испытаний, он также связан с организацией, документированием и процедурами выдачи разрешений, которые гарантируют, что проведены необходимые относящиеся к делу испытания и что материалы не были разрешены для использования, а продукция не разрешена для продажи или поставки прежде, чем их качество было признано удовлетворительным. Контроль качества не ограничивается лабораторными работами, он должен быть вовлечен в принятие всех решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом для удовлетворительной работы отдела КК считается его независимость от производственного отдела.

Раздел 2

Общие требования

156. Каждый держатель Разрешения на производство лекарственных средств должен иметь отдел КК. Этот департамент /отдел /служба должен быть независимым от других отделов и находиться под руководством лица, имеющего соответствующую квалификацию и опыт, в распоряжении которого находится одна или несколько контрольных лабораторий. Необходимо иметь достаточные возможности, обученный персонал и утвержденные процедуры для: отбора проб, контроля и тестирования сырья, упаковочных материалов, промежуточных продуктов, нерасфасованных продуктов и готовой продукции и при необходимости контролировать условия окружающей среды в соответствии с Руководством.

157. Основные обязанности руководителя отдела КК обобщены в главе III части I. Департамент КК в целом может иметь также и другие обязанности, такие как:

1) разработка, валидация и внедрение методик КК;

2) отбор проб сырья, упаковочных материалов, промежуточных продуктов, нерасфасованных продуктов и готовых продуктов и правильность маркировки взятых образцов;

3) регистрация данных рукописным способом и/или с помощью записывающего устройства таким образом, чтобы были доказаны выполнение процедуры отбора проб, контроля и проведения испытаний, обязательная регистрация и тщательное исследование отклонений;

4) четкое соблюдение качественного и количественного состава, указанного в Сертификате регистрации; сырье и готовая продукция должны иметь требуемую чистоту, быть вложены в надлежащие контейнеры (упаковки) и правильно маркированы;

5) протоколы, составленные по результатам контроля и испытаний материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, должны быть официально сопоставлены с требованиями спецификаций; оценка продукции должна включать обзор и оценку соответствующей производственной документации и оценку отклонений от установленных методик;

6) ни одна серия готовой продукции не может быть разрешена для продажи или поставки до тех пор, пока уполномоченное лицо не удостоверит ее соответствие требованиям Сертификата регистрации;

7) необходимо хранить достаточное количество контрольных образцов исходного сырья и препаратов, которое позволяет проводить испытания продукции в процессе хранения (при необходимости); препарат следует хранить в окончательной упаковке, кроме исключительно больших упаковок;

8) выполнение тестов на стабильность;

9) участие в расследовании рекламаций, связанных с качеством продукции и т.д.

Все перечисленные операции должны выполняться в соответствии с утвержденными процедурами и при необходимости документироваться.

158. Оценка готовой продукции должна охватывать все относящиеся к делу факторы, включая условия производства, результаты испытаний в процессе производства, обзор производственной документации (включая документацию по упаковке), соответствие спецификациям на готовую продукцию и проверку окончательной готовой упаковки.

159. Персонал отдела КК должен иметь доступ в производственные зоны для отбора проб и исследований.

Раздел 3

Надлежащая лабораторная практика контроля качества

160. Помещения и оборудование контрольных лабораторий должны отвечать общим и специфическим требованиям к зонам контроля качества, приведенным в главе IV части I.

161. Персонал, помещения и оборудование в лабораториях должны соответствовать задачам, обусловленным характером и масштабами производственных операций. Использование сторонних лабораторий в соответствии с принципами, подробно изложенными в главе VIII части I (“Производство и анализ по контракту”), может допускаться по особым причинам, но это должно быть отражено в протоколах КК.

Раздел 4

Документация

162. Лабораторная документация должна соответствовать принципам, изложенным в главе V части I. Основная часть этой документации имеет отношение к контролю качества, и в распоряжении отдела контроля качества должна находиться документация следующих категорий:

1) спецификации;

2) методики отбора проб;

3) методики проведения испытаний и протоколы (включая аналитические рабочие листки и/или лабораторные журналы);

4) аналитические отчеты и/или сертификаты;

5) данные мониторинга окружающей среды, если они требуются;

6) при необходимости протоколы валидации методов испытания;

7) методики и протоколы калибровки приборов и технического обслуживания оборудования.

163. Любую документацию по контролю качества, относящуюся к протоколу серии, следует хранить один год после истечения срока годности серии и, по крайней мере, пять лет после сертификации уполномоченным лицом.

164. Для некоторых видов данных (например, результатов аналитических испытаний, выводов, результатов контроля окружающей среды и др.) рекомендуется составлять протоколы способом, позволяющим оценить тенденцию.

165. В дополнение к информации, являющейся частью протокола серии, должны храниться и быть легко доступны другие первичные данные, зафиксированные в таких документах, как лабораторные журналы и/или протоколы.

Раздел 5

Отбор проб

166. Взятие пробы следует осуществлять в соответствии с утвержденными письменными методиками, которые определяют:

1) способ отбора пробы;

2) используемое оборудование;

3) количество пробы, которое должно быть отобрано;

4) инструкции по любому требуемому разделению пробы;

5) тип и состояние тары, используемой для пробы;

6) идентификацию тары с отобранными пробами;

7) любые подлежащие соблюдению особые меры предосторожности, особенно при отборе проб стерильных или вредных веществ;

8) условия хранения;

9) инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.

167. Переданные для испытаний контрольные образцы должны быть репрезентативны для серии материала или препарата, из которой они отобраны. Могут быть также отобраны другие пробы для контроля наиболее важных этапов процесса (например, его начала или окончания).

168. Тара для проб должна быть снабжена этикеткой с указанием содержимого, номера серии, даты отбора пробы и контейнеров, из которых были отобраны пробы.

169. Контрольные образцы из каждой партии готовой продукции должны храниться в течение одного года после истечения срока годности. Готовую продукцию обычно следует хранить в окончательной упаковке и рекомендуемых условиях хранения. Образцы сырья (кроме растворителей, газов и воды) должны храниться в течение не менее двух лет после выпуска продукта, если их стабильность позволяет. Этот срок может быть меньше, если спецификация продукта указывает, что они менее стабильны. Контрольные образцы должны быть в достаточном количестве для выполнения, по крайней мере, одного полного повторного испытания.

Раздел 6

Проведение испытаний

170. Аналитические методы должны пройти валидацию. Все операции по проведению испытаний, описанных в соответствующей документации регистрационного досье, следует проводить в соответствии с утвержденными методами.

171. Полученные результаты следует протоколировать и проверять, чтобы убедиться в их соответствии друг другу. Все вычисления необходимо тщательно проверять.

172. Выполненные испытания следует протоколировать; протоколы должны содержать, по крайней мере, следующие данные:

1) наименование материала или продукции и, при необходимости, лекарственной формы;

2) номер серии и, при необходимости, название производителя и/или поставщика;

3) ссылки на соответствующие спецификации и методики проведения испытаний;

4) результаты испытания, включая наблюдения и вычисления, и ссылку на все сертификаты анализов;

5) дату проведения испытаний;

6) фамилии лиц, выполнивших испытания;

7) фамилии лиц, проверивших проведение испытаний и вычисления, при необходимости;

8) четкое заключение о выдаче разрешения или об отклонении (или решение о другом статусе) и датированная подпись назначенного ответственного лица.

173. Весь контроль в процессе производства, включая и тот, который выполняется в производственной зоне производственным персоналом, необходимо осуществлять в соответствии с методами, утвержденными отделом КК, а его результаты – протоколировать.

174. Особое внимание следует уделять качеству лабораторных реактивов, мерной посуды и титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред. Их следует готовить в соответствии с письменными методиками.

175. Лабораторные реактивы, предназначенные для длительного использования, должны быть маркированы с указанием даты приготовления и подписью лица, приготовившего их. На этикетках должны быть указаны сроки годности нестабильных реактивов и питательных сред, а также особые условия хранения. Кроме того, для титрованных растворов необходимо указывать дату последнего установления титра и соответствующий последний коэффициент поправки.

176. При необходимости на емкости следует указывать дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов и стандартных образцов). Необходимо соблюдать инструкции по их использованию и хранению. В определенных случаях после получения или перед использованием реактивов может быть необходимо проведение их испытания на идентичность и/или иного испытания.

177. Перед работой с животными, используемыми для проведения испытаний компонентов, материалов или препаратов, их следует при необходимости содержать в карантине. Животных требуется содержать и контролировать таким образом, чтобы обеспечить их пригодность для запланированного использования. Животные должны быть идентифицированы; необходимо вести соответствующие протоколы, отражающие историю их использования.

Раздел 7

Программа продолжающегося испытания стабильности

178. После размещения на рынке стабильность лекарственного препарата следует контролировать согласно соответствующей программе, действующей на постоянной основе, которая позволит выявить любую проблему со стабильностью препарата данного состава в торговой упаковке (например, изменение уровней примесей или профиля растворения).

179. Цель программы продолжающегося испытания стабильности состоит в том, чтобы контролировать продукцию в течение всего срока ее годности и определить, что препарат при хранении в условиях, указанных в маркировке, остается (и можно предполагать, что останется) соответствующим спецификациям.

180. Эта программа, главным образом, касается лекарственного препарата в упаковке, предназначенной для продажи, однако также следует уделять внимание включению в программу испытания стабильности нерасфасованной продукции. Например, если нерасфасованную продукцию хранят длительное время перед упаковкой и/или перед передачей с производственного участка на участок упаковки, необходимо оценить и изучить влияние таких условий на стабильность упакованной продукции. Кроме того, следует уделять внимание промежуточной продукции, которая хранится или используется длительное время. Исследование стабильности лекарственного препарата, подготовленного к применению, осуществляют на этапе разработки препарата; таким образом, нет необходимости контролировать ее с помощью программы продолжающегося испытания стабильности. Однако, если это является необходимым, стабильность подготовленного к применению лекарственного препарата также следует контролировать.

181. Программа продолжающегося испытания стабильности должна быть изложена в письменном протоколе в соответствии с общими правилами, приведенными в главе V части I, а результаты официально представлены в виде отчета. Оборудование, используемое для программы продолжающегося изучения стабильности (в частности климатические камеры), должно пройти квалификацию и обслуживаться в соответствии с общими правилами, изложенными в главе IV части I и приложении 13 “Квалификация и валидация”.

182. Протокол для программы продолжающегося испытания стабильности должен охватывать период до окончания срока годности и содержать следующие данные, но не ограничиваться ими:

1) номер(-а) серии(-й) для различных дозировок и разных размеров серий, если это применимо;

2) соответствующие физические, химические, микробиологические и биологические методы испытаний;

3) критерии приемлемости;

4) ссылки на методы испытаний;

5) описание системы «контейнер/укупорочное средство»;

6) частоту испытаний (точки контроля во времени);

7) описание условий хранения (следует использовать стандартизированные ICH условия для длительного испытания стабильности, соответствующие условиям, указанным в маркировке препарата);

8) другие необходимые параметры, специфические для данного лекарственного препарата.

183. Протокол для программы продолжающегося испытания стабильности может иметь отличия от протокола первоначального длительного испытания стабильности, представленного в регистрационном досье, при условии обоснования и документирования в протоколе (например, отличия в частоте испытаний или изменения при актуализации рекомендаций ICH).

184. Число серий и частота испытаний должны обеспечить необходимое количество данных, чтобы иметь возможность провести анализ тенденций. Если не обосновано иное, в программу испытания стабильности ежегодно следует включать, как минимум, одну серию произведенного препарата в каждой дозировке и в каждом виде первичной упаковки (исключением являются случаи, когда в течение года не произведено ни одной серии). В случае лекарственных препаратов, для продолжающегося испытания стабильности которых необходимо проведение испытаний с использованием животных и не существует альтернативных валидированных методик, частоту испытаний можно устанавливать с учетом подхода, связанного с оценкой риска. При условии научного обоснования в протоколе могут быть использованы планы с применением брэкетинга и построения матриц.

185. В некоторых случаях в программу продолжающегося испытания стабильности следует включать дополнительные серии. Например, продолжающееся испытание стабильности следует осуществлять после любого значительного изменения или значительного отклонения в процессе производства или упаковки. Для включения в программу должны быть приняты во внимание любые операции по повторной обработке, переработке или регенерации.

186. Результаты продолжающегося испытания стабильности должны быть в распоряжении ключевого персонала и особенно уполномоченного(-ых) лица (лиц). Если продолжающееся изучение стабильности осуществляется на другом участке вне участка производства нерасфасованной продукции или готовой продукции, должно быть письменное соглашение между сторонами-участницами. Результаты продолжающегося испытания стабильности должны быть в наличии на производственном участке для проверки со стороны компетентного уполномоченного органа.

187. Несоответствие спецификациям или значительные нетипичные тенденции следует исследовать. О любом подтвержденном результате, который находится за пределами спецификации, или о значительной отрицательной тенденции следует информировать соответствующие компетентные уполномоченные органы. В соответствии с требованиями главы IX части 1 данного Руководства, а также при консультации с соответствующими компетентными уполномоченными органами следует рассмотреть возможные действия в отношении серий, находящихся на рынке.

188. Следует вести в письменном виде резюме всех полученных данных, в том числе любых промежуточных выводов по программе. Такое резюме следует подвергать периодическому обзору.

Глава VIII

ПРОИЗВОДСТВО И АНАЛИЗ ПО КОНТРАКТУ

Раздел 1

Принцип

189. Производство и анализ по контракту следует правильно описывать, согласовывать и контролировать во избежание недоразумений, которые могут стать причиной неудовлетворительного качества продукции или выполняемых работ. Требуется наличие письменного контракта между заказчиком и исполнителем, в котором четко определены обязанности каждой стороны. В контракте должно быть четко установлено, каким образом уполномоченное лицо, выдающее разрешение на выпуск каждой серии продукции для продажи, выполняет свои обязанности.

Раздел 2

Общие требования

190. Должен быть заключен письменный контракт, охватывающий производство и/или анализ по контракту и все связанные с ним технические мероприятия.

191. Все мероприятия при производстве и анализе по контракту, включая любые предложенные изменения технических или иных мероприятий, должны находиться в соответствии с регистрационным досье на соответствующую продукцию.

Раздел 3

Заказчик

192. Заказчик несет ответственность за оценку способности исполнителя успешно выполнять необходимую работу и за внесение в контракт положений, гарантирующих соблюдение принципов и правил Надлежащей производственной практики, интерпретированных в настоящем Руководстве.

193. Заказчик должен обеспечить исполнителя всей необходимой информацией, чтобы последний мог правильно выполнить заказанные работы в соответствии с договорными условиями. Заказчик должен гарантировать, что исполнитель полностью осведомлен обо всех связанных с продукцией или работой проблемах, которые могут представлять риск для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или другой продукции.

194. Заказчик обязан гарантировать, что вся произведенная продукция и материалы, поставленные ему исполнителем, соответствуют своим спецификациям или что продукция была разрешена для выпуска уполномоченным лицом.

Раздел 4

Исполнитель

195. Исполнитель должен иметь соответствующие помещения и оборудование, необходимые знания и опыт, а также компетентный персонал для удовлетворительного выполнения работ, порученных заказчиком. Производство по контракту может быть осуществлено только производителем, являющимся владельцем Разрешения на производство лекарственных средств.

196. Исполнитель должен гарантировать, что вся поставленная ему продукция или материалы пригодны для предусмотренной цели.

197. Исполнитель не должен передавать третьей стороне никакие работы, порученные ему по контракту, без предварительной оценки и санкционирования договоренностей заказчиком. Соглашения между исполнителем и любой третьей стороной должны гарантировать, что информация о производстве и испытаниях предоставляется таким же образом, как между первоначальными заказчиком и исполнителем.

198. Исполнитель должен воздерживаться от любой деятельности, которая может неблагоприятно повлиять на качество продукции, произведенной и/или проанализированной для заказчика.

Раздел 5

Контракт

199. Между заказчиком и исполнителем должен быть составлен контракт, в котором следует определить их взаимные обязательства в отношении производства и контроля продукции. Технические аспекты контракта должны составлять компетентные лица, имеющие соответствующие знания фармацевтической технологии, аналитической химии и Надлежащей производственной практики. Все договоренности по производству и анализу должны соответствовать регистрационному досье и быть согласованы обеими сторонами.

200. В контракте должно быть определено, каким образом уполномоченное лицо, выдающее разрешение на выпуск серии для продажи, гарантирует, что каждая серия была произведена и проверена в соответствии с требованиями Сертификата регистрации.

201. В контракте должно быть четко описано, кто является ответственным за закупку материалов, за проведение испытаний и выдачу разрешения на использование материалов, за ведение технологического процесса и контроль качества, включая контроль в процессе производства, и кто несет ответственность за отбор проб и анализ. В случае проведения анализа по контракту в договоре необходимо определить, обязан или не обязан исполнитель отбирать пробы в помещениях производителя.

202. Протоколы производства, анализов и дистрибуции, а также контрольные образцы должны храниться у заказчика или быть для него доступны. Все протоколы, относящиеся к оценке качества продукции, в случае рекламаций или предполагаемого дефекта должны быть доступны заказчику и указаны в его методиках отзыва дефектной продукции.

203. В контракте должно быть предусмотрено, что заказчик имеет право инспектировать технические средства исполнителя.

204. В случае анализа по контракту исполнитель подлежит инспектированию со стороны компетентного уполномоченного органа.

Глава IX

РЕКЛАМАЦИИ И ОТЗЫВ ПРОДУКЦИИ

Раздел 1

Принцип

205. Все рекламации и другая информация относительно потенциально дефектной продукции должны быть тщательно рассмотрены в соответствии с письменными методиками. Обязательно должна быть создана система, которая при необходимости позволит быстро и эффективно отозвать из торговой сети продукцию с известными или предполагаемыми дефектами, а именно, если:

1) лекарственный препарат оказался вредным при обычных условиях его применения; или

2) терапевтическая эффективность является недостаточной (отсутствует); или

3) соотношение риск/польза является неприемлемым при применении в соответствии с условиями регистрации; или

4) качественный и количественный состав не соответствует указанному в регистрационном досье;

5) контроль лекарственного препарата и/или ингредиентов, а также контроль промежуточных стадий производственного процесса не был проведен или не были выполнены некоторые другие требования или обязательства, относящиеся к условиям выдачи Разрешения на производство.

Раздел 2

Рекламации

206. Следует назначить лицо, ответственное за работу с рекламациями и за выбор принимаемых мер; в подчинении у этого лица должно быть достаточное количество вспомогательного персонала. Если это лицо не является уполномоченным лицом, то последнее должно быть поставлено в известность о любой рекламации, исследовании или отзыве.

207. Должны быть в наличии письменные методики, определяющие действия, которые требуется предпринять в тех случаях, когда получена рекламация, касающаяся возможно дефектной продукции, включая необходимость принятия решения об отзыве.

208. Любая рекламация, касающаяся дефекта продукции, должна быть запротоколирована со всеми подробностями и тщательно исследована. Лицо, ответственное за контроль качества, как правило, должно принимать участие в изучении такого рода проблем.

209. Если дефект продукции обнаружен или предполагается в какой-то одной серии, то должно быть принято решение о проверке других серий, чтобы установить, присущ ли им такой же дефект. Особое внимание следует уделить исследованию тех серий, которые могут содержать продукцию, полученную при переработке дефектной серии.

210. Все решения и меры, принятые по рекламации, необходимо запротоколировать и включить в соответствующие протоколы серии.

211. Записи о рекламациях следует регулярно просматривать для выявления специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания и, возможно, отзыва реализованной продукции.

Особое внимание следует уделять определению того, была ли рекламация следствием фальсификации.

212. Агентство по лекарствам и медицинским изделиям (далее – Агентство) должно быть проинформировано, если производитель планирует действия, являющиеся следствием возможного нарушения правил Надлежащей производственной практики, порчи продукции или других серьезных проблем, связанных с качеством продукции.

Раздел 3

Отзывы

213. Требуется назначить лицо, ответственное за осуществление и координацию отзывов, в подчинении у которого должно находиться достаточное количество персонала для проработки с необходимой срочностью всех аспектов отзыва. Это ответственное лицо, как правило, должно быть независимо от организации сбыта и маркетинга. Если это лицо не является уполномоченным лицом, то последнее должно быть проинформировано о любом действии по отзыву.

214. В целях организации всей деятельности по отзыву должны быть разработаны письменные методики, регулярно проверяемые и при необходимости актуализируемые.

215. Необходимо, чтобы действия по отзыву могли быть начаты сразу и в любое время.

216. Если продукцию намерены отозвать в связи с имеющимся или предполагаемым дефектом, то необходимо сразу проинформировать все компетентные уполномоченные органы всех стран, в которые могла быть поставлена эта продукция.

217. Протоколы дистрибуции должны быть легкодоступны лицу(-ам), ответственному(-ым) за отзывы, и содержать достаточную информацию об оптовых торговцах и непосредственно заказчиках, получивших продукцию (с указанием адреса, номеров телефона и/или факса, работающих круглосуточно, номеров серии и количества поставленной продукции), включая тех, которые связаны с экспортом продукции и поставкой образцов лекарственных препаратов.

218. Отозванную продукцию следует идентифицировать и хранить отдельно в безопасной зоне вплоть до принятия решения о том, как с ней поступить.

219. Должен быть запротоколирован весь ход событий в процессе отзыва и выдан окончательный отчет, содержащий соотношение (баланс) между поставленным и возвращенным количеством продукции.

220. Периодически следует оценивать эффективность мероприятий по отзывам.

Глава X

САМОИНСПЕКЦИЯ

Раздел 1

Принцип

221. В целях контроля соответствия принципам и выполнения правил Надлежащей производственной практики, а также предложения необходимых предупреждающих и корректирующих действий следует проводить самоинспекцию.

222. Помещения, оборудование, документацию, технологический процесс, контроль качества, дистрибуцию лекарственных препаратов, вопросы, касающиеся персонала, мероприятия по работе с рекламациями и по отзывам, а также деятельность по самоинспектированию следует регулярно исследовать в соответствии с заранее определенной программой для проверки их соответствия принципам обеспечения качества.

223. Самоинспекцию должно(-ы) проводить независимо и обстоятельно назначенное(-ые) компетентное(-ые) лицо (лица) из числа сотрудников компании. При необходимости может быть проведен независимый аудит экспертами сторонних организаций.

224. Проведение всех самоинспекций следует протоколировать. Отчеты должны содержать все наблюдения, сделанные во время инспекций, и при необходимости предложения предупреждающих и корректирующих действий. Также должны быть составлены официальные отчеты о действиях, предпринятых вследствие инспекций.

Часть II

ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ДЕЙСТВУЮЩИМ ВЕЩЕСТВАМ,

ИСПОЛЬЗУЕМЫМ В КАЧЕСТВЕ ИСХОДНОГО СЫРЬЯ

Глава I

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Раздел 1

Общие термины

225. Ниже приводятся термины, используемые в части II настоящего Руководства.

1) Вспомогательные материалы (process aids): вещества и материалы, за исключением растворителей, которые являются вспомогательными при производстве промежуточной продукции или АФИ и сами по себе не участвуют в химической или биологической реакции (например, фильтрующие материалы, активированный уголь и т.п.).

2) Обеспечение качества (QA) (quality assurance – QA): совокупность всех организационных мероприятий, направленных на обеспечение того, чтобы все АФИ имели качество, необходимое для их предполагаемого применения, а все системы качества поддерживались в рабочем состоянии.

3) Контаминация; загрязнение (contamination): нежелательное внесение примесей химической или микробиологической природы или инородных веществ в (нa) исходное сырье, промежуточную продукцию или АФИ во время технологического процесса, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения и транспортирования.

4) Критерии приемлемости (acceptance criteria): числовые пределы, интервалы или другие подходящие критерии приемлемости результатов испытаний.

5) Критический (critical): производственная стадия, условия технологического процесса, требование испытаний или любой другой существенный параметр или предмет, которые следует поддерживать в рамках предварительно установленных критериев для обеспечения соответствия АФИ своей спецификации.

6) Дата истечения срока годности (expiry date /expiration date): дата, указанная на упаковке/этикетках АФИ и обозначающая период времени, в течение которого при хранении в определенных условиях характеристики АФИ должны оставаться в пределах, установленных в спецификациях, и по истечении которого АФИ нельзя использовать.

7) Дата повторного испытания (retest date): дата проведения повторного исследования материала для того, чтобы убедиться в том, что он все еще пригоден для использования.

8) Отклонение (deviation): отступление от утвержденной инструкции или установленного стандарта.

9) Производитель по контракту (contract manufacturer): производитель, выполняющий определенный вид производственной деятельности по поручению первоначального производителя.

10) Примесь (impurity): любой компонент, входящий в промежуточную продукцию или АФИ, наличие которого нежелательно.

11) Активный фармацевтический ингредиент (АФИ) (active pharmaceutical ingredient (API)): любое вещество или смесь веществ, которое предназначено для использования в производстве лекарственного препарата и при использовании в производстве лекарственного препарата становится его активным ингредиентом. Такие вещества обладают фармакологическим или другим непосредственным действием; их применяют для лечения, диагностики или профилактики заболевания, для изменения состояния, структур или физиологических функций организма, для ухода, обработки и облегчения симптомов.

12) Микробная нагрузка (bioburden): уровень и вид (например, неприемлемые или допустимые) микроорганизмов, которые могут присутствовать в сырье, исходном сырье для производства АФИ, промежуточной продукции или активных фармацевтических ингредиентах. Микробную нагрузку не следует считать контаминацией, если не превышены допустимые пределы содержания или не обнаружены микроорганизмы, определяемые как недопустимые.

13) Материалы (materials): общий термин, используемый для обозначения сырья (“сырье для АФИ”, реактивы, растворители), вспомогательных веществ, промежуточных продуктов, АФИ, упаковочных и печатных материалов.

14) Исходное сырье для производства АФИ (API starting material): сырье, промежуточная продукция или АФИ, которые используются для производства АФИ и входят в структуру АФИ в качестве важного структурного фрагмента. Исходное сырье может быть товаром – веществом, закупленным у одного или нескольких поставщиков по контракту или торговому соглашению, или может производиться самим предприятием. Исходное сырье, как правило, имеет установленные химические свойства и структуру.

15) Технологический процесс; изготовление АФИ (production API): все операции по изготовлению АФИ, включая получение материалов, обработку и упаковку АФИ.

16) Промежуточная продукция АФИ (intermediate product API): вещество, которое получают в ходе стадий технологического процесса производства АФИ и которое претерпевает дальнейшие молекулярные превращения или подвергается очищению прежде, чем оно станет АФИ. Промежуточная продукция в ходе технологического процесса может подвергаться или не подвергаться выделению (настоящее Руководство относится только к такой промежуточной продукции, которая произведена после момента, определенного производителем в качестве момента начала производства АФИ).

17) Профиль примесей (impurity profile): описание идентифицированных и неидентифицированных примесей, присутствующих в АФИ.

18) Протокол валидации (validation protocol): документально оформленный план, указывающий, как следует проводить валидацию, и определяющий критерии приемлемости. Например, в протоколе валидации производственного процесса должны быть указаны технологическое оборудование, критические параметры процесса и его рабочие режимы, характеристики продукции, отбор проб, данные испытаний, которые необходимо собрать, количество валидационных циклов и приемлемые результаты испытаний.

19) Выход ожидаемый (yield, expected): количество вещества или процент от теоретического выхода, ожидаемые на любой соответствующей стадии технологического процесса, основанные на данных, полученных ранее в лаборатории, при опытном или промышленном производстве.

20) Выход теоретический (yield, theoretical): количество, которое определено на основании количества используемого вещества и могло бы быть произведено на любой соответствующей стадии технологического процесса при условии отсутствия каких-либо потерь или отклонений в условиях реального технологического процесса.

21) Переработка АФИ (reworking API): проведение одной или нескольких стадий, отличающихся от установленного производственного процесса, с целью обработки такой промежуточной продукции (или АФИ), которая не соответствует стандартам или спецификациям, для получения промежуточной продукции (или АФИ) приемлемого качества (например, перекристаллизация с помощью другого растворителя).

22) Повторная обработка АФИ (reprocessing API): возвращение в процесс промежуточной продукции или АФИ, включая продукцию, не соответствующую стандартам или спецификациям, и повторное проведение стадии кристаллизации или других соответствующих химических или физических стадий обработки (например, дистилляция, фильтрация, хроматография, измельчение), являющихся частью утвержденного производственного процесса. Продолжение ведения стадии технологического процесса после того, как контроль в процессе производства показал, что стадия не завершена, считается частью обычного процесса, а не повторной обработкой.

23) Подпись (signature): подпись лица, которое выполняло определенное действие или осуществляло проверку. Эта подпись может быть в виде инициалов, полного рукописного варианта имени и фамилии, рукописной подписи, личной печати или аутентичной и защищенной электронной подписи.

24) Маточная жидкость (mother liquor): остаточная жидкость, которая остается после процессов кристаллизации или выделения. Маточная жидкость может содержать непрореагировавшие вещества, промежуточную продукцию, некоторые количества АФИ и/или примесей. Она может быть использована для дальнейшей обработки.

25) Растворитель (solvent): неорганическая или органическая жидкость, используемая в качестве среды для приготовления растворов или суспензий при производстве промежуточной продукции или АФИ.

26) Стандартный образец, первичный (reference standard, primary): субстанция, которая является подлинным веществом, что было доказано с помощью расширенных аналитических испытаний; она должна обладать высокой степенью чистоты. Этот стандарт может быть: 1) получен из официально признанного источника, или 2) приготовлен посредством независимого синтеза, или 3) получен из используемого в производстве существующего вещества с высокой степенью чистоты, или 4) приготовлен посредством последующего очищения имеющегося вещества, используемого в производстве.

27) Стандартный образец, вторичный (reference standard, secondary): вещество с установленными качеством и чистотою, что доказано посредством сравнения с первичным стандартным образцом, и используемое в качестве стандартного образца для рутинных лабораторных анализов.

28) Отдел (отделы) качества (quality unit(s)): организационная единица, которая независима от производства и выполняет обязанности как по обеспечению качества, так и по контролю качества. Это могут быть либо отдельные службы обеспечения качества и контроля качества, либо одно лицо или группа лиц в зависимости от масштаба и структуры организации.

Раздел 2

Цель

226. Назначение правил, изложенных в части 2, связано с предоставлением руководящих указаний относительно Надлежащей производственной практики (GMP) при производстве действующих веществ с соответствующей системой управления качеством. Часть 2 данного Руководства также предназначена для помощи в обеспечении качества и чистоты действующих веществ в соответствии с выдвигаемыми к ним требованиями.

227. В данном Руководстве под термином «производство» понимают все операции по получению материалов, изготовлению, упаковке, переупаковке, маркировке, перемаркировке, контролю качества, выдаче разрешения на выпуск, хранению и распределению действующих веществ, а также по соответствующим контролям. Положения части 2 данного Руководства являются рекомендациями, которые необходимо выполнять, если не доказано, что они непригодны, или если они не модифицированы в любых соответствующих дополнениях к данному Руководству по GMP, или не заменены альтернативными решениями, обеспечивающими, по меньшей мере, эквивалентный уровень обеспечения качества.

228. Данное Руководство по GMP в целом не распространяется на вопросы охраны труда персонала, занятого в производстве, а также не затрагивает вопросов защиты окружающей природной среды. Контроль, осуществляемый в этом случае, является непосредственной обязанностью производителя и регламентируется в других областях законодательства.

229. Данное Руководство не предназначено определять требования к регистрации или изменять фармакопейные требования. Оно не затрагивает прав компетентных уполномоченных органов устанавливать особенные требования к регистрации/представлению заявок на регистрацию относительно действующих веществ в контексте получения сертификатов регистрации /разрешений на производство. Все обязательства, содержащиеся в регистрационных документах, должны быть выполнены.

Раздел 3

Области применения

230. Данное Руководство применяется к производству действующих веществ, используемых в составе лекарственных препаратов для человека. Она применяется к производству стерильных действующих веществ только до момента, непосредственно предшествующего их стерилизации. Процесс стерилизации и обработка стерильных действующих веществ в асептических условиях не входят в область действия части 2 данного Руководства, но эти операции следует проводить в соответствии с принципами и правилами GMP и интерпретациями, приведенными в приложении 1 «Производство стерильных лекарственных средств» данного Руководства.

231. Данное Руководство не распространяется на цельную донорскую кровь и плазму, однако оно распространяется на действующие вещества, получаемые с использованием донорской крови или плазмы в качестве исходного сырья. Правила части 2 не распространяются на лекарственные препараты в упаковке «ангро» (bulk-packaged medicinal products). Они применяются ко всем другим исходным действующим веществам, которые являются объектом каких-либо ограничений, описанных в приложениях к этому Руководству по GMP, в частности в приложениях 2–7, где содержатся дополнительные правила для определенных видов действующих веществ.

232. Глава XIX части II содержит правила, которые касаются только производства действующих веществ, используемых при производстве лекарственных препаратов для исследований. Однако следует отметить, что в данном случае соблюдение таких рекомендаций не обязательного.

233. “Исходное сырье для производства действующего вещества” – это исходное сырье, промежуточная продукция или действующее вещество, которые используют для изготовления действующего вещества и которые как важный фрагмент вводят в структуру действующего вещества. Исходное сырье для производства действующего вещества может быть товаром – веществом, закупленным по контракту либо торговому соглашению у одного или нескольких поставщиков, либо может производиться самостоятельно. Исходное сырье, как правило, имеет конкретные химические свойства и структуру.

234. Производителю следует разработать и в документальной форме обосновать определение момента, с которого начинается изготовление действующего вещества. Для процессов синтеза таким моментом является введение в технологический процесс “исходного сырья для производства действующего вещества”. Для других процессов (например, ферментации, экстракции, очистки и тому подобное) такое обоснование следует разрабатывать для каждого конкретного случая. В таблице 1 приведены руководящие указания относительно момента, когда обычно вводят в процесс исходное сырье для производства действующего вещества.

235. Согласно этому, начиная с такого момента к стадиям производства промежуточной продукции и/или действующего вещества следует применять соответствующие правила GMP. Это касается и валидации критических стадий процесса, влияющих на качество действующего вещества. Однако следует отметить, что факт выбора производителем определенной стадии, подлежащей валидации, не обязательно означает, что эта стадия является критической.

236. Руководящие указания, приведенные в данном Руководстве, как правило, следует применять относительно тех стадий, которые в таблице 1 выделены серым цветом. Это не означает, что следует выполнять все приведенные в таблице 1 стадии. Жесткость правил GMP при производстве действующего вещества следует повышать по мере продвижения процесса от начальных стадий производства к завершающим стадиям, очистке и упаковке. Обработку действующих веществ с помощью физических методов, таких, как грануляция, нанесение покрытия или физических методов изменения размеров частиц (например, измельчение, микронизация) следует проводить, по крайней мере, не ниже требований данного Руководства.

237. Данное Руководство не применяется к стадиям, которые предшествуют введению веществ, определенных как “исходное сырье для производства действующего вещества”.

Глава II

УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ

Раздел 1

Принципы

238. Обеспечение качества должно быть обязанностью всех лиц, занятых в производстве.

239. Каждый производитель должен разработать, документально оформить и внедрить эффективную систему управления качеством при активном участии руководящего и соответствующего производственного персонала.

240. Система управления качеством должна охватывать организационную структуру, процедуры, процессы и ресурсы, а также деятельность, необходимую для обеспечения уверенности в том, что АФИ будет отвечать требованиям соответствующих спецификаций в отношении качества и чистоты. Следует определить и оформить документально все виды деятельности, имеющие отношение к качеству.

241. Необходимо иметь независимый/независимые от производственного отдела отдел/отделы качества, который(ые) выполняет(ют) функции как обеспечения качества, так и контроля качества. Это могут быть либо отдельные службы обеспечения качества и контроля качества, либо одно лицо или группа лиц в зависимости от размеров и структуры организации.

242. Необходимо точно определить лиц, уполномоченных выдавать разрешение на выпуск промежуточной продукции и АФИ.

243. На все виды деятельности, имеющие отношение к качеству, во время их выполнения следует вести протоколы.

244. Любое отклонение от установленных процедур следует документировать и обосновывать. Необходимо проводить расследование критических отклонений, а также документировать это расследование и сделанные выводы.

245. Материалы не могут быть разрешены к выпуску или использованы до получения удовлетворительного заключения по результатам оценки, проведенной отделом (отделами) качества, если на предприятии не существует соответствующих систем, разрешающих такое использование (например, выпуск в статусе карантина, как описано в п.420, либо использование сырья или промежуточной продукции, ожидающих завершения процедуры оценки).

246. Должны быть процедуры своевременного оповещения ответственных руководящих лиц об инспекциях уполномоченных органов, серьезных недостатках в отношении соблюдения правил GMP, дефектах продукции и о принятии соответствующих мер (например, о рекламациях в отношении качества, отзывах, действиях уполномоченных органов и т.д.).

247. Для достижения целей в области качества должна существовать правильно разработанная и внедренная комплексная система качества в соответствии с положениями Надлежащей производственной практики, контролем качества и управлением рисками в области качества.

Раздел 2

Управление рисками в области качества

248. Управление риском для качества является систематическим процессом для общей оценки, контроля, передачи информации, а также обзора рисков для качества действующего вещества. Его можно применять как перспективно, так и ретроспективно.

249. Система управления риском для качества должна гарантировать, что:

1) Оценка риска для качества базируется на научных знаниях, опыте относительно процесса и, наконец, связана с защитой пациента через связь с пользователем действующего вещества;

2) уровень усилий, формализма и документирования процесса управления риском для качества является соответствующим уровню риска.

Примеры процессов и применение управления риском для качества можно также найти в приложении 17 к данному Руководству.

Раздел 3

Обязанности отдела (отделов) качества

250. Отдел/отделы качества должен/должны быть привлечен/привлечены к решению всех вопросов, касающихся качества.

251. Отдел/отделы качества должен/должны проверять и одобрять все соответствующие документы, связанные с качеством.

252. Основные обязанности независимого/независимых отдела/отделов качества не подлежат передаче другим службам. Эти обязанности должны быть приведены в письменной форме и включать (но не обязательно ограничиваться этим):

1) Выдача разрешения на выпуск или отбраковка всех АФИ. Выдача разрешения на выпуск промежуточной продукции, предназначенной для использования вне сферы контроля компании-производителя;

2) Создание системы выдачи разрешения на выпуск или отбраковку сырья, промежуточной продукции, материалов для упаковки и маркировки.

3) Проверка заполненных протоколов производства серии и протоколов лабораторного контроля критических стадий процесса перед выдачей разрешения на выпуск АФИ для дистрибуции.

4) Обеспечение расследования причин критических отклонений и их устранение.

5) Утверждение всех спецификаций и основных производственных инструкций.

6) Утверждение всех процедур, которые могут влиять на качество промежуточной продукции или АФИ.

7) Обеспечение проведения внутренних аудитов (самоинспекций).

8) Утверждение производителей по контракту промежуточной продукции и АФИ.

9) Утверждение изменений, которые могут повлиять на качество промежуточной продукции или АФИ.

10) Проверка и утверждение протоколов и отчетов по валидации.

11) Обеспечение проведения расследования и принятия решений по рекламациям, связанным с качеством.

12) Обеспечение использования эффективных систем технического обслуживания и калибровки критического оборудования.

13) Обеспечение соответствующих испытаний материалов, а также документирование результатов.

14) Обеспечение наличия данных о стабильности для подтверждения устанавливаемых дат проведения повторных испытаний или истечения сроков годности, а также условий хранения АФИ и/или промежуточной продукции в тех случаях, когда это целесообразно.

15) Проведение проверок качества продукции (согласно указаниям, приведенным в разделе 5 главы II, части II).

Раздел 4

Обязанности по производственной деятельности

253. Обязанности по производственной деятельности должны быть представлены в письменном виде и включать следующее (но не обязательно ограничиваться этим):

1) Подготовка, проверка, утверждение и распределение инструкций по производству промежуточной продукции или АФИ в соответствии с письменными методиками.

2) Изготовление АФИ и при необходимости промежуточной продукции в соответствии с заранее утвержденными инструкциями.

3) Проверка всех протоколов производства серий и обеспечение их заполнения и подписания.

4) Обеспечение обязательного составления сообщений обо всех отклонениях от технологического процесса и проведение их оценки, а также расследование всех критических отклонений и протоколирование полученных выводов.

5) Обеспечение чистоты производственных технических средств и при необходимости их дезинфекции.

6) Обеспечение выполнения необходимых калибровок, а также ведения и хранения протоколов.

7) Обеспечение обслуживания помещений и оборудования, а также ведения и хранения протоколов.

8) Обеспечение проверки и утверждения протоколов валидации и отчетов.

9) Оценка предлагаемых изменений в отношении продукции, процесса или оборудования.

10) Обеспечение квалификации новых и при необходимости модернизированных технических средств и оборудования.

Раздел 5

Внутренние аудиты ( Cамоинспекция)

254. Для подтверждения соответствия принципам GMP в отношении АФИ необходимо регулярно проводить внутренние аудиты согласно утвержденному графику.

255. Результаты аудитов, а также корректирующие действия следует документировать и доводить до сведения ответственных руководителей фирмы. Согласованные корректирующие действия следует выполнять своевременно и эффективно.

Раздел 6

Проверка качества продукции

256. Следует проводить регулярные проверки качества АФИ с целью подтверждения постоянства процесса. Подобные проверки, как правило, следует проводить и документировать ежегодно; они должны включать как минимум следующее:

1) обзор критических этапов контроля в процессе производства и критических результатов испытаний АФИ;

2) обзор всех серий, не соответствующих утвержденным спецификациям;

3) обзор всех критических отклонений или несоответствий и связанных с ними расследований;

4) обзор любых изменений, внесенных в процессы или аналитические методы;

5) обзор результатов выполнения программы контроля стабильности;

6) обзор всех возвратов, рекламаций и отзывов, связанных с качеством;

7) обзор адекватности корректирующих действий.

257. Необходимо проанализировать результаты такой проверки и оценить, следует ли предпринять корректирующее действие или провести ревалидацию. Причины проведения такого корректирующего действия должны быть задокументированы. Согласованные корректирующие действия следует осуществлять своевременно и эффективно.

Глава III

ПЕРСОНАЛ

Раздел 1

Квалификация персонала

258. Должно быть достаточное количество персонала, имеющего соответствующее образование, подготовку и/или практический опыт для осуществления производства промежуточной продукции и АФИ, а также надзора за их производством.

259. Обязанности всего персонала, занятого в производстве промежуточной продукции и АФИ, должны быть точно определены и изложены в письменной форме.

260. Необходимо регулярно проводить обучение персонала силами квалифицированных специалистов, в частности по вопросам, связанным с конкретными операциями, выполняемыми сотрудником, а также с требованиями GMP, имеющими отношение к функциональным обязанностям сотрудника. Следует вести протоколы обучения и периодически его оценивать.

Раздел 2

Гигиенические требования к персоналу

261. Персонал должен соблюдать санитарные нормы и не иметь вредных привычек.

262. Персонал должен носить чистую и пригодную для работы одежду, которую при необходимости следует менять. Чтобы защитить промежуточную продукцию и АФИ от контаминации, следует использовать (при необходимости) дополнительную защитную одежду, закрывающую голову, лицо, руки и кисти рук.

263. Персонал должен избегать непосредственного контакта с промежуточной продукцией или АФИ.

264. Курить, пить, жевать, принимать пищу и хранить пищевые продукты допускается только в специально предназначенных зонах, отделенных от производственных зон.

265. При наличии у сотрудников инфекционных заболеваний или открытых повреждений на незащищенных участках поверхности тела, их следует отстранить от участия в работе, поскольку при этом качество АФИ подвергается риску. Любое лицо с явными признаками заболевания или открытыми повреждениями кожи (по результатам медицинского обследования или наблюдения) следует отстранить от работ, при выполнении которых состояние его здоровья может оказать неблагоприятное воздействие на качество АФИ, до тех пор, пока его состояние не улучшится, или квалифицированный медицинский персонал не установит, что участие сотрудника в производстве не будет подвергать риску безопасность или качество АФИ.

Раздел 3

Консультанты

266. Консультанты, дающие рекомендации по производству и контролю промежуточной продукции или АФИ, должны иметь достаточный уровень образования, подготовки, практический опыт или любое их сочетание для того, чтобы консультировать по вопросам, для решения которых их пригласили.

267. Необходимо вести протоколы с указанием имени, адреса и квалификации консультантов, а также типа предоставляемых ими услуг.

Глава IV

ЗДАНИЯ И ПОМЕЩЕНИЯ

Раздел 1

Проектирование и строительство

268. Здания и помещения, используемые при производстве промежуточной продукции и АФИ, следует располагать, проектировать и сооружать таким образом, чтобы обеспечить возможность их очистки, обслуживания и функционирования в соответствии с типом и стадией производства. Помещения следует проектировать таким образом, чтобы свести к минимуму возможную контаминацию. Если установлены спецификации в отношении микробиологических показателей промежуточной продукции или АФИ, помещения следует проектировать таким образом, чтобы ограничить риск нежелательной микробиологической контаминации.

269. Здания и помещения должны быть достаточно просторными для правильного расположения оборудования и материалов, чтобы предотвратить путаницу и контаминацию.

270. Если оборудование (например, закрытые или изолированные системы) обеспечивает надежную защиту материала, то оно может быть расположено вне помещения.

271. Перемещение материалов и передвижение персонала в здании и помещениях должно быть предусмотрено таким образом, чтобы предотвратить путаницу или контаминацию.

272. Следует определить конкретные зоны или другие системы контроля для следующих видов деятельности:

1) получение, идентификация, отбор проб и карантин поступающих материалов до выдачи разрешения на выпуск или до отбраковки;

2) хранение промежуточной продукции и АФИ в статусе карантина до выдачи разрешения на выпуск или до отбраковки;

3) отбор проб промежуточной продукции и АФИ;

4) хранение отбракованных материалов до избавления от них (например, возврата, повторной обработки или уничтожения);

5) хранение материалов, которые разрешены к выпуску;

6) технологические операции;

7) операции по упаковке и маркировке;

8) лабораторные работы.

273. Необходимо предусмотреть наличие адекватных и чистых помещений для оборудования гигиенических и туалетных комнат. В таких помещениях должны быть горячая и холодная вода, мыло или моющее средство, воздушные сушилки или одноразовые полотенца. Помещения для мытья и туалетные комнаты должны быть отделены от производственных зон, но легкодоступны. При необходимости следует обеспечить наличие помещений для душевых и/или раздевалок.

274. Лабораторные зоны/работы следует, как правило, отделять от производственных зон. Некоторые лабораторные зоны, в частности зоны, используемые для контроля в процессе производства, можно размещать в производственных зонах при условии, что операции технологического процесса не оказывают неблагоприятного влияния на точность лабораторных измерений, а лабораторные работы не оказывают неблагоприятного воздействия на технологический процесс, промежуточную продукцию или АФИ.

Раздел 2

Системы снабжения

275. Все системы снабжения, которые могут повлиять на качество продукции (например, пар, газы, сжатый воздух, а также системы нагревания, вентиляции и кондиционирования воздуха), должны пройти квалификацию; их следует соответствующим образом контролировать и предпринимать меры, если превышены допустимые пределы. Должны быть в наличии чертежи этих систем снабжения.

276. При необходимости должны быть в наличии соответствующие системы вентиляции и фильтрации воздуха, а также вытяжные устройства. Эти системы должны быть спроектированы и сконструированы таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации и перекрестной контаминации; они также должны быть снабжены оборудованием для контроля давления воздуха, наличия микроорганизмов (если это необходимо), запыленности, влажности и температуры, если это требуется для данной стадии производства. Особое внимание следует уделить зонам, в которых АФИ подвергаются воздействию окружающей среды.

277. Если воздух рециркулирует в производственных зонах, необходимо предпринять меры для контроля риска контаминации и перекрестной контаминации.

278. Стационарный трубопровод следует должным образом идентифицировать. Это можно сделать с помощью обозначения отдельных трубопроводов, соответствующей документации, систем компьютерного контроля или иными способами. Трубы следует располагать таким образом, чтобы избежать риска контаминации промежуточной продукции или АФИ.

279. Стоки должны иметь адекватные размеры и быть снабжены системой воздушного затвора или, если это необходимо, устройством для предотвращения обратного потока.

Раздел 3

Вода

280. Вода, используемая в производстве АФИ, должна быть пригодной для применения в соответствии с предполагаемым назначением.

281. Если нет других указаний, вода, используемая в технологическом процессе, должна, как минимум, соответствовать требованиям Руководства ВОЗ по качеству питьевой воды (Guidelines for Drinking-water Quality. Volume 1: Recommendations. – Second edition. – WHO, 1993. – X + 188 p.).

282. Если нормы для питьевой воды недостаточны для обеспечения качества АФИ и необходимы более строгие спецификации химического и микробиологического качества воды, следует установить соответствующие спецификации в отношении физических/химических свойств, общего количества микроорганизмов, недопустимых микроорганизмов и/или эндотоксинов.

283. Если производитель подвергает воду, используемую в производстве, специальной обработке для достижения определенного качества, то процесс обработки должен пройти валидацию; его следует контролировать с учетом соответствующих пределов.

284. Если производитель нестерильного АФИ намеревается использовать свою продукцию для последующего производства стерильного лекарственного препарата или утверждает, что его продукция пригодна для получения стерильного лекарственного препарата, то воду, используемую на последних стадиях выделения и очищения, следует подвергать мониторингу и контролировать в отношении общего количества микроорганизмов, недопустимых микроорганизмов и эндотоксинов.

Раздел 4

Локализация

285. Изготовление сенсибилизирующих веществ, таких как пенициллины или цефалоспорины, следует осуществлять в специально предназначенных для этого производственных зонах, которые могут включать помещения, оборудование для обработки воздуха и технологическое оборудование.

286. Специально предназначенные производственные зоны должны быть предусмотрены также для веществ с инфицирующими свойствами, с высокой фармакологической активностью или токсичностью (например, некоторые стероиды или цитотоксические противоопухолевые средства) за исключением тех случаев, когда установлены и осуществляются валидированные процедуры инактивации и/или очистки.

287. Следует разработать и ввести в действие соответствующие меры для предотвращения перекрестной контаминации со стороны персонала, материалов и т.п., перемещающихся из одной специализированной зоны в другую.

288. Любые технологические операции (включая взвешивание, измельчение или упаковку) с высокотоксичными нефармацевтическими веществами, такими как гербициды и пестициды, не следует проводить в тех же зданиях и/или на том же оборудовании, которые используются для изготовления АФИ. Работу с такими высокотоксичными нефармацевтическими веществами и их хранение следует осуществлять отдельно от АФИ.

Раздел 5

Освещение

289. Во всех зонах должно быть обеспечено соответствующее освещение для того, чтобы проводить очистку, техническое обслуживание и надлежащее выполнение операций.

Раздел 6

Сточные воды и отходы

290. Сточные воды, отходы и другой мусор (например, твердые, жидкие и газообразные побочные продукты производства) внутри и снаружи зданий, а также на непосредственно прилегающей территории следует удалять своевременно, обеспечивая безопасность и соблюдая санитарно-гигиенические нормы. Контейнеры для мусора и/или сточные трубы должны быть четко идентифицированы.

Раздел 7

Санитарная обработка и техническое обслуживание

291. Здания, используемые при производстве промежуточной продукции и АФИ, следует надлежащим образом обслуживать, ремонтировать и содержать в чистоте.

292. Следует разработать письменные методики, в которых указать лиц, ответственных за санитарию, привести графики проведения очистки, перечислить методы, оборудование и материалы, используемые при очистке зданий и помещений.

293. При необходимости следует также разработать письменные методики по использованию соответствующих родентицидов, инсектицидов, фунгицидов, фумигантов и средств для очистки и санитарной обработки, чтобы избежать контаминации оборудования, сырья, упаковочных и маркировочных материалов, промежуточной продукции и АФИ.

Глава V

ТЕХНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОРУДОВАНИЕ

Раздел 1

Проектирование и конструкция

294. Оборудование, используемое при производстве промежуточной продукции и АФИ, должно быть надлежащим образом спроектировано, иметь соответствующие размеры и располагаться в соответствии со своим назначением и таким образом, чтобы персонал мог осуществлять очистку, санитарную обработку (при необходимости) и техническое обслуживание.

295. Оборудование должно быть сконструировано таким образом, чтобы поверхности, контактирующие с сырьем, промежуточной продукцией или АФИ, не изменяли качество промежуточной продукции и АФИ сверх пределов, установленных в официальных или других спецификациях.

296. Технологическое оборудование следует использовать только в пределах установленного при его квалификации рабочего диапазона.

297. Основное оборудование (например, реакторы, емкости для хранения) и стационарные технологические линии, используемые во время изготовления промежуточной продукции или АФИ, следует соответствующим образом идентифицировать.

298. Любые вещества, необходимые для функционирования оборудования, такие как смазки, жидкости для нагрева или хладагенты, не должны контактировать с промежуточной продукцией или АФИ, чтобы не изменять их качество сверх пределов, установленных в официальных или других спецификациях. Следует провести оценку любых отклонений от этого правила, чтобы удостовериться в отсутствии нежелательного воздействия, которое могло бы повлечь за собой непригодность материала для использования. При возможности следует использовать смазки и масла пищевого качества.

299. При возможности следует использовать закрытое или герметично закрывающееся оборудование. Если используется открытое оборудование или его открывают, необходимо принять меры предосторожности, чтобы свести к минимуму риск контаминации.

300. Необходимо хранить комплект чертежей используемого оборудования, а также критических установок (например, оснастки оборудования приборами и системами снабжения).

Раздел 2

Техническое обслуживание и очистка оборудования

301. Следует установить графики и процедуры (с назначением ответственных лиц) проведения профилактического технического обслуживания оборудования.

302. Необходимо разработать письменные методики очистки оборудования и последующего получения разрешения на его использование при производстве промежуточной продукции и АФИ. Процедуры очистки должны быть описаны достаточно подробно, чтобы операторы могли проводить очистку оборудования любого типа воспроизводимым и эффективным способом. Эти методики должны включать:

1) назначение лица, ответственного за очистку оборудования;

2) графики очистки, включая (при необходимости) графики санитарной обработки;

3) полное описание методов и материалов, включая разведение моющих средств, используемых для очистки оборудования;

4) инструкции по разборке и сборке каждой (при необходимости) единицы оборудования для обеспечения надлежащей очистки;

5) инструкции по удалению или затушевыванию маркировки предыдущей серии;

6) инструкции по защите чистого оборудования от контаминации перед его использованием;

7) инспектирование оборудования в отношении чистоты непосредственно перед использованием, если это практически осуществимо;

8) установление (при необходимости) максимального промежутка времени между окончанием процесса и очисткой оборудования.

303. Оборудование и принадлежности следует очищать, хранить и при необходимости подвергать санитарной обработке или стерилизовать для предотвращения контаминации или переноса материала, которые могут изменить качество промежуточной продукции и АФИ сверх пределов, установленных в официальных или других спецификациях.

304. Если оборудование предназначено для непрерывного технологического процесса или для производства на основании принципа проведения кампаний последовательных серий одной и той же промежуточной продукции или одного и того же АФИ, очистку оборудования следует проводить через определенные промежутки времени во избежание накопления и переноса загрязняющих веществ (например, продуктов разложения или недопустимого количества микроорганизмов).

305. Неспециализированное оборудование в промежутках между изготовлением различных веществ следует очищать во избежание перекрестной контаминации.

306. Следует установить и обосновать критерии приемлемости в отношении остатков, а также выбора процедур очистки и моющих средств.

307. Оборудование должно быть четко идентифицировано относительно его содержимого и статуса чистоты с помощью соответствующих средств.

Раздел 3

Калибровка

308. Приборы для взвешивания, аппаратура для регулирования и контроля, а также измерительное и испытательное оборудование, которое является критическим для обеспечения качества промежуточной продукции или АФИ, следует калибровать в соответствии с письменными методиками и установленным графиком.

309. Калибровку оборудования следует проводить с использованием стандартов, сопоставимых с сертифицированными стандартами, если таковые имеются.

310. Необходимо вести протоколы таких калибровок.

311. Следует знать и иметь возможность проверить текущее состояние критического оборудования в отношении калибровки.

312. Не следует использовать приборы, не соответствующие калибровочным критериям.

313. Причины отклонения от утвержденных стандартов калибровки для критических приборов необходимо расследовать, чтобы определить возможность их воздействия на качество промежуточной продукции и АФИ, произведенных с использованием данного оборудования после его последней успешной калибровки.

Раздел 4

Компьютеризированные системы

314. Компьютеризированные системы, относящиеся к GMP, подлежат валидации. Глубина и масштаб валидации зависят от многообразия, сложности и критичности применения компьютеров.

315. Надлежащие квалификация монтажа и квалификация функционирования должны продемонстрировать пригодность компьютерного оборудования и программного обеспечения для выполнения поставленных задач.

316. Имеющееся в продаже программное обеспечение, которое было квалифицировано, не требует проведения испытаний того же уровня. Если существующая система не прошла валидацию во время установки, при наличии соответствующей документации можно провести ретроспективную валидацию.

317. Необходимо, чтобы компьютеризированные системы имели достаточный уровень контроля для предотвращения несанкционированного доступа или изменения данных. Следует предусмотреть возможность контроля для предотвращения ошибок в данных (например, система выключается и данные не сохраняются). Следует вести протокол, содержащий информацию о любых изменениях данных, о предшествующем вводе данных, о лице, которое внесло изменение, а также о дате и времени внесения изменения.

318. Необходимо иметь письменные методики по эксплуатации и техническому обслуживанию компьютеризированных систем.

319. Если критические данные вводят вручную, следует предусмотреть дополнительную проверку точности их введения. Это может сделать второй оператор или сама система.

320. Инциденты, связанные с компьютеризированными системами, которые могут повлиять на качество промежуточной продукции или АФИ, на достоверность записей или результатов испытаний, следует протоколировать и расследовать.

321. Изменения в компьютеризированных системах следует осуществлять в соответствии с методиками внесения изменений, официально их санкционировать, документировать и испытывать. Следует сохранять протоколы всех изменений, включая модификацию и усовершенствование компьютерного оборудования, программного обеспечения и других критических компонентов системы. Эти протоколы должны быть доказательством того, что система поддерживается в валидированном состоянии.

322. Если сбой или поломка системы приводит к постоянной потере записей, следует предусмотреть систему дублирования информации. Во всех компьютеризированных системах должны быть предусмотрены средства, обеспечивающие защиту данных.

323. В дополнение к компьютерной системе допускается запись данных другим способом.

Глава VI

ДОКУМЕНТАЦИЯ И ПРОТОКОЛЫ

Раздел 1

Система документации и спецификации

324. Все документы, имеющие отношение к производству промежуточной продукции или АФИ, следует составлять, проверять, утверждать и распространять в соответствии с письменными методиками. Такие документы могут быть изложены на бумаге или представлены в электронном виде.

325. Выдачу, пересмотр, замену или изъятие всей документации следует контролировать, обеспечивая прослеживаемость истории пересмотров.

326. Следует разработать методику сохранения всех соответствующих документов (например, отчетов о разработке, отчетов о масштабировании, отчетов о передаче технологий, отчетов о валидации процесса, протоколов обучения, протоколов производства, протоколов контроля и протоколов распределения). Необходимо указать сроки хранения этих документов.

327. Все протоколы производства, контроля и распределения следует хранить не менее 1 года после истечения срока годности серии. Протоколы, содержащие данные повторных испытаний АФИ, следует сохранять не менее 3 лет после полной реализации серии.

328. Если в протоколы вносят записи, то их следует выполнять несмываемыми чернилами в специально предусмотренных для этого местах сразу же после выполнения операций; лицо, сделавшее запись, должно быть идентифицировано. Исправления в записях должны быть датированы и подписаны; они не должны препятствовать прочтению записи в ее первоначальном виде.

329. В течение периода хранения оригиналы или копии протоколов должны быть легкодоступны на предприятии, где осуществлялись работы, описанные в этих протоколах. Допускается также быстрое получение протоколов из других мест хранения с помощью электронных или других средств.

330. Спецификации, инструкции, методики и протоколы можно хранить либо в оригинале, либо в виде копий, таких как фотокопии, микрофильмы, микрофиши или другие формы точного воспроизведения оригинальных записей. Если использовались методы уменьшения оригинала, например, микрофильмирование или электронные протоколы, то необходимо иметь соответствующее оборудование для поиска, а также средства для изготовления печатных копий.

331. Необходимо разработать и документировать спецификации на сырье, промежуточную продукцию (при необходимости), АФИ и материалы для маркировки и упаковки. Дополнительно могут понадобиться спецификации на некоторые другие материалы, такие как вспомогательные материалы, прокладки или другие материалы, используемые в ходе изготовления промежуточной продукции или АФИ, которые могут быть критическими для качества. Следует установить и задокументировать критерии приемлемости для контроля в процессе производства.

332. Если используются электронные подписи на документах, то они должны быть подлинными и обеспеченными защитой.

Раздел 2

Протокол очистки и использования оборудования

333. В протоколах использования, очистки, санитарной обработки и/или стерилизации, а также технического обслуживания основного оборудования должны быть указаны: дата, время (при необходимости), наименование продукции, номер каждой серии, которую обрабатывали на оборудовании, а также лицо, которое проводило очистку и техническое обслуживание.

334. Если оборудование предназначено для производства одного наименования промежуточной продукции или АФИ, серии которого производят в определенной последовательности, то нет необходимости вести отдельные протоколы для оборудования. В случаях использования специально предназначенного оборудования протоколы очистки, технического обслуживания и эксплуатации могут быть либо частью протокола серии, либо отдельным документом.

Раздел 3

Протоколы в отношении сырья, промежуточной продукции,

материалов для маркировки и упаковки АФИ

335. Необходимо вести протоколы, в которых указаны:

1) название производителя, идентификация и количество каждой поставки каждой серии сырья, промежуточной продукции или материалов для маркировки или упаковки АФИ; наименование поставщика; контрольный номер (номера) поставщика (если известен) или другой идентификационный номер; номер, присвоенный при получении, и дата получения;

2) результаты всех проведенных испытаний или проверок и сделанные на их основании выводы;

3) документы, в которых отслеживается использование материалов;

4) документация по оценке и проверке материалов для маркировки и упаковки АФИ на соответствие установленным спецификациям;

5) окончательное решение относительно забракованного сырья, промежуточной продукции или материалов для маркировки и упаковки АФИ.

336. Следует сохранять образцы этикеток (утвержденные) для сравнения с выданными этикетками.

Раздел 4

Основные производственные инструкции

(основные протоколы производства и контроля)

337. Для обеспечения однородности от серии к серии необходимо, чтобы основные производственные инструкции для каждого вида промежуточной продукции и АФИ были подготовлены, датированы и подписаны одним лицом, а также проверены, датированы и подписаны независимым лицом из отдела качества.

338. Основные производственные инструкции должны включать:

1) наименование выпускаемой промежуточной продукции или АФИ, а также при необходимости идентификационный код документа;

2) полный перечень сырья и промежуточной продукции с указанием наименований или кодов, достаточно специфичных для того, чтобы можно было определить любые специальные характеристики качества;

3) точное указание количества или относительного количества каждого наименования используемого сырья или промежуточной продукции с указанием единиц измерения. Если такое количество не является фиксированным, то необходимо привести расчет для каждого размера серии или режима технологического процесса. Следует приводить отклонения от указанных количеств, если они обоснованы;

4) место ведения технологического процесса и основное технологическое оборудование, которое при этом используется;

5) подробные производственные инструкции, в том числе:

a) последовательность, которую необходимо соблюдать;

b) используемые диапазоны параметров процесса;

с) инструкции по отбору проб и контролю в процессе производства с указанием критериев приемлемости, когда это необходимо;

d) предельные сроки завершения отдельных стадий технологического процесса и/или всего процесса в целом, когда это необходимо;

e) ожидаемые диапазоны выхода продукции на соответствующих стадиях процесса или в определенное время;

6) особые указания и меры предосторожности, которые следует соблюдать, или соответствующие перекрестные ссылки на них, когда это необходимо;

7) инструкции по хранению промежуточной продукции или АФИ для обеспечения их пригодности к использованию, включая материалы для маркировки и упаковки, а также особые условия хранения с указанием сроков, когда это целесообразно.

Раздел 5

Протоколы производства серий

(протоколы производства и контроля серий)

339. Протоколы производства серий должны быть подготовлены для каждой промежуточной продукции и АФИ и включать полную информацию об изготовлении и контроле каждой серии. Перед выдачей протокол производства серии следует проверять, чтобы убедиться, что он представляет собой правильную версию и удобочитаемое точное воспроизведение соответствующей основной производственной инструкции. Если протокол производства серии составлен на основании отдельной части основного документа, то такой документ должен содержать ссылку на используемую действующую основную производственную инструкцию.

340. Такие протоколы должны быть пронумерованы с указанием конкретного номера серии или идентификационного номера, датированы и подписаны при выдаче. При непрерывном производстве код продукции, а также дата и время выпуска могут служить уникальным идентификатором до присвоения окончательного номера.

341. Информация о завершении каждой важной стадии в протоколах производства серий (протоколы производства и контроля) должна включать:

1) дату и, если необходимо, время;

2) указание основного используемого оборудования (например, реакторов, сушилок, мельниц и т.п.);

3) специфическую идентификацию каждой серии, включая массу, единицы измерения, номера серий сырья, промежуточной продукции или любых материалов, прошедших повторную обработку в ходе производства;

4) зарегистрированные фактические результаты в отношении критических параметров процесса;

5) данные о любых проведенных отборах проб;

6) подписи лиц, выполнявших каждую критическую стадию при работе, а также осуществлявших непосредственный надзор или проверку;

7) результаты испытаний в процессе производства и лабораторных испытаний;

8) фактический выход на соответствующих стадиях или в определенное время;

9) описание упаковки и маркировки для промежуточной продукции или АФИ;

10) образец этикетки для АФИ или промежуточной продукции, если последняя изготовлена для продажи;

11) любое замеченное отклонение, его оценку, информацию о проведенном расследовании (при необходимости) или ссылку на такое расследование, если соответствующие документы хранят отдельно;

12) результаты контроля при выдаче разрешения на выпуск.

342. Должны быть разработаны письменные методики, которые необходимо соблюдать при расследовании критических отклонений или при несоответствии серий промежуточной продукции или АФИ их спецификациям. Такое расследование должно распространяться и на другие серии, к которым могли бы иметь отношение данные несоответствия или отклонения.

Раздел 6

Протоколы лабораторного контроля

343. Протоколы лабораторного контроля должны включать полную информацию о данных, полученных в ходе всех испытаний, проведенных для подтверждения соответствия установленным спецификациям и стандартам, включая исследования и количественные определения, а именно:

1) описание образцов, полученных для проведения испытания, включая название материала или источника, номер серии или другой характерный код, дату отбора пробы и, при необходимости, количество образца, представленного для проведения испытаний, и дату его получения;

2) описание каждого используемого метода испытаний или ссылку;

3) указание массы или меры образца, используемого для каждого испытания, в соответствии с описанным методом; данные о приготовлении и испытании стандартных образцов, реактивов и стандартных растворов или соответствующие перекрестные ссылки;

4) полные записи всех необработанных данных, получаемых в ходе каждого испытания, в дополнение к графикам, таблицам и спектрам, полученным с помощью лабораторных приборов, надлежащим образом идентифицированные для конкретного вещества и серии, подвергаемых испытанию;

5) протокол всех расчетов, выполненных в связи с проведением испытания, включая, например, единицы измерения, коэффициенты пересчета и коэффициенты эквивалентности;

6) изложение результатов испытаний и их соответствия установленным критериям приемлемости;

7) подпись лица, проводившего каждое испытание, и даты их проведения;

8) дату и подпись второго лица, свидетельствующую, что оригиналы протоколов были проверены в отношении точности, полноты и соответствия установленным стандартам.

344. Следует также вести полные протоколы для:

1) любых изменений установленных аналитических методов;

2) периодической калибровки лабораторного оборудования, аппаратов, измерительных приборов и регистрирующих устройств;

3) всех испытаний АФИ на стабильность;

4) расследования случаев несоответствия спецификациям.

Раздел 7

Обзор протоколов производства серий

345. Должны быть разработаны письменные методики, которым необходимо следовать при обзоре и утверждении протоколов производства и лабораторного контроля серий, включая упаковку и маркировку, для определения соответствия промежуточной продукции или АФИ установленным спецификациям перед выдачей разрешения на выпуск серии или перед ее дистрибуцией.

346. Протоколы производства серий и протоколы лабораторного контроля на критических стадиях процесса подлежат проверке и утверждению отделом (отделами) качества перед выдачей разрешения на выпуск или перед дистрибуцией каждой серии АФИ. Протоколы производства и лабораторного контроля для некритических стадий процесса могут быть проверены квалифицированным персоналом производственного отдела или других подразделений в соответствии с методиками, утвержденными отделом (отделами) качества.

347. Все отчеты об отклонениях, расследованиях и несоответствии спецификациям следует оценивать в процессе обзора протокола серии перед выдачей разрешения на выпуск этой серии.

348. Отдел (отделы) качества может (могут) передавать производственному отделу обязанности и полномочия в отношении выдачи разрешения на использование промежуточной продукции за исключением тех случаев, когда продукция предназначена для поставки за пределы сферы контроля компании-производителя (предприятия-производителя).

Глава VII

УПРАВЛЕНИЕ МАТЕРИАЛАМИ

Раздел 1

Общий контроль

349. Должны быть в наличии письменные методики, описывающие получение, идентификацию, помещение в карантин, хранение, обращение, проведение испытаний, а также одобрение или отбраковку материалов.

350. Производителям промежуточной продукции и/или АФИ следует иметь систему оценки поставщиков критических материалов.

351. Материалы следует приобретать в соответствии с согласованными спецификациями; их поставщик или поставщики должны быть утверждены отделом (отделами) качества.

352. Если поставщик критического материала не является его производителем, то производителю промежуточной продукции и/или АФИ следует знать название и адрес производителя этого материала.

353. Изменение источника поставки критического сырья следует проводить в соответствии с указаниями, приведенными в части XIII “Контроль изменений”.

Раздел 2

Получение и карантин

354. При получении и перед приемкой каждый контейнер с материалами или группу контейнеров обследуют визуально на правильность маркировки (включая сопоставление наименования, использованного поставщиком, и наименования, присваиваемого на месте, если они различны) и наличие повреждений контейнера, поврежденных пломб, следов взлома или загрязнения. Материалы следует содержать в карантине до отбора проб, исследования или проведения испытаний и до получения разрешения на их использование.

355. Прежде чем смешивать поступившие материалы с имеющимися запасами (например, растворителями или запасами в накопительных бункерах), их следует идентифицировать как соответствующие требованиям к этим материалам, прошедшие необходимые испытания и разрешенные для использования. Необходимо предусмотреть процедуры по предотвращению ошибочной разгрузки поступивших материалов в имеющийся запас.

356. Если поставки ангро (bulk deliveries) осуществляются в неспециализированных емкостях, то необходимо гарантировать, что эти емкости не являются источником перекрестной контаминации. Такая гарантия обеспечивается одной или несколькими мерами, а именно:

1) наличием сертификата очистки;

2) испытанием на наличие следов примесей;

3) аудитом поставщика.

357. Большие контейнеры для хранения и обслуживающие их трубопроводы, линии наполнения и разгрузки следует должным образом идентифицировать.

358. Каждый контейнер или группу контейнеров с материалами (серией материала) следует идентифицировать с помощью характерного кода, номера серии или номера накладной при получении. Этот номер следует использовать при регистрации местонахождения каждой серии. Должна быть система идентификации статуса каждой серии.

Раздел 3

Отбор проб и испытания материалов, поступивших для производства

359. Следует провести хотя бы одно испытание, чтобы подтвердить подлинность каждой серии материала, за исключением материалов, описанных в п.360. Если производитель имеет систему оценки поставщиков, то вместо проведения других испытаний можно использовать сертификат анализа поставщика.

360. Процедура утверждения поставщика должна включать оценку, обеспечивающую адекватное свидетельство (например, предшествующий опыт получения качественных материалов) способности производителя постоянно поставлять материалы, соответствующие спецификациям. Прежде чем сократить объем испытаний на месте производства, следует провести полный анализ как минимум трех серий. Тем не менее следует проводить полный анализ через определенные отрезки времени и сравнивать его результаты с данными сертификата анализа поставщика. Достоверность данных сертификатов анализа следует регулярно проверять.

361. Технологические добавки, опасное или высокотоксичное сырье и другие особые материалы или материалы, передаваемые другому отделу, находящемуся в пределах сферы контроля компании-производителя АФИ, нет необходимости подвергать испытаниям при наличии сертификата анализа производителя этого сырья, удостоверяющего соответствие данного сырья установленным спецификациям. Определению идентичности этих материалов способствует визуальное обследование контейнеров, этикеток и регистрация номеров серий. Отказ от испытания таких материалов на месте следует обосновывать и документировать.

362. Пробы должны быть репрезентативными для серии материала, из которой они отобраны. В методиках отбора проб должны быть установлены число контейнеров и часть контейнера, откуда берется проба, а также количество материала, которое должно быть отобрано из каждого контейнера. Число контейнеров для отбора проб и размер пробы должны быть указаны в плане отбора проб, в котором учитывается критичность материала, вариабельность свойств материала, предшествующий опыт работы с поставщиком в отношении качества, а также количество, необходимое для анализа.

363. Отбор проб необходимо проводить в определенных местах и в соответствии с процедурами, предназначенными для предотвращения контаминации отобранной пробы и других материалов.

364. Контейнеры, из которых отбирают пробы, следует открывать осторожно и немедленно снова закрывать. Их следует маркировать для указания факта отбора пробы.

Раздел 4

Хранение

365. Обращение с материалами и их хранение следует осуществлять таким образом, чтобы предотвратить их разложение, контаминацию и перекрестную контаминацию.

366. Материалы, хранящиеся в картонных цилиндрических емкостях, мешках или ящиках, следует размещать над полом и располагать таким образом, чтобы дать возможность при необходимости провести очистку и осмотр.

367. Материалы следует хранить при условиях и в течение периода, которые не оказывают неблагоприятного воздействия на их качество; как правило, необходимо следить, чтобы ранее поступившие материалы были использованы в первую очередь.

368. Некоторые материалы в соответствующих контейнерах могут храниться снаружи при условии, что идентифицирующие этикетки остаются разборчивыми, а контейнеры надлежащим образом очищают перед вскрытием.

369. Отбракованный материал должен быть идентифицирован и находиться под контролем в карантине, чтобы предотвратить его несанкционированное использование в производстве.

Раздел 5

Повторная оценка

370. Материалы следует подвергать повторной оценке для того, чтобы определить их пригодность для использования (например, после длительного хранения или воздействия тепла или влажности).

Глава VIII

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС И КОНТРОЛЬ ПРОЦЕССА

Раздел 1

Технологические операции

371. Сырье для производства промежуточной продукции и АФИ следует взвешивать или отмеривать в соответствующих условиях, не оказывающих влияния на его пригодность к использованию. Необходимо, чтобы весы и устройства для измерения объема имели точность, приемлемую для предполагаемого использования.

372. Если материал разъединяют на несколько порций для последующего использования в технологических операциях, контейнер, в который поступает материал, должен быть пригодным для этого и маркирован таким образом, чтобы была в наличии следующая информация:

1) название материала и/или его код;

2) приемочный или контрольный номер;

3) масса или количество материала в новом контейнере;

4) при необходимости дата проведения повторной оценки или повторных испытаний.

373. Следует наблюдать за критическими операциями взвешивания, отмеривания или разделения и удостоверять их выполнение либо подвергать их эквивалентному контролю. Перед использованием материалов производственный персонал должен удостовериться в том, что они действительно являются теми материалами, которые указаны в протоколе серии для данной промежуточной продукции или АФИ.

374. Следует установить наблюдение за другими критическими операциями и удостоверять их выполнение или подвергать их эквивалентному контролю.

375. Фактические выходы следует сопоставлять с ожидаемыми выходами на определенных стадиях технологического процесса. Ожидаемые выходы в соответствующих пределах следует определить на основании данных проведенных ранее лабораторных, опытных или промышленных работ. Причины отклонений от ожидаемого выхода, связанные с критическими стадиями процесса, должны быть расследованы, чтобы определить их влияние (или возможное влияние) на показатели качества соответствующих серий.

376. Любое отклонение должно быть задокументировано и объяснено. Любое критическое отклонение должно быть расследовано.

377. Технологический статус основных единиц оборудования следует указывать либо на конкретных единицах оборудования, либо в соответствующей документации, либо с использованием систем компьютерного контроля, либо с помощью альтернативных методов.

378. Материалы, предназначенные для повторной обработки или переработки, следует надлежащим образом контролировать для предотвращения несанкционированного использования.

Раздел 2

Пределы для времени

379. Если в основной производственной инструкции (см. пункт 338) приведены пределы для времени (временные рамки), их следует соблюдать для обеспечения качества промежуточной продукции и АФИ. Выход за временные рамки следует документировать и оценивать. Установление пределов для времени может быть неуместно, если процесс ведется с целью достижения заданного значения (например, достижение необходимого значения pH, гидрогенизация, сушка до предварительно установленной величины параметра), поскольку завершение реакций или стадий процесса определяется посредством отбора проб и испытаний в процессе производства.

380. Промежуточную продукцию, предназначенную для дальнейшей обработки, следует хранить при определенных условиях, чтобы обеспечить ее пригодность для дальнейшего использования.

Раздел 3

Отбор проб и контроль в процессе производства

381. Следует разработать письменные методики наблюдения за ходом процесса и контроля выполнения тех стадий процесса, которые являются причиной непостоянства показателей качества промежуточной продукции и АФИ. Контрольные точки в процессе производства и соответствующие критерии приемлемости следует определять на основании информации, полученной на стадии разработки, или на основании предшествующего опыта производства.

382. Критерии приемлемости, тип и объем испытаний могут зависеть от природы выпускаемых промежуточной продукции и АФИ, реакции или стадии процесса и степени влияния технологического процесса на вариабельность качества продукции. На начальных стадиях процесса допустимо проведение менее жесткого контроля в процессе производства, тогда как на более поздних стадиях процесса (например, стадии выделения и очищения) следует проводить более жесткий контроль.

383. Критические этапы контроля в процессе производства (и критический мониторинг процесса), включая точки и методы контроля, должны быть изложены в письменном виде и утверждены отделом качества.

384. Контроль в процессе производства может осуществлять квалифицированный персонал производственного отдела, и корректировать процесс можно без предварительной санкции отдела качества, если такая корректировка проводится в заранее установленных пределах, утвержденных отделом качества. Все испытания и их результаты следует полностью оформлять документально как часть протокола серии.

385. Должны быть письменные методики, в которых описаны методы отбора проб для материалов, находящихся в процессе производства, промежуточной продукции и АФИ. Планы отбора проб и методики должны базироваться на научно обоснованном порядке отбора проб.

386. Отбор проб в процессе производства следует осуществлять с использованием процедур, предназначенных для предотвращения контаминации отобранного материала и другой промежуточной продукции или АФИ. Необходимо разработать процедуры для обеспечения сохранения целости проб после отбора.

387. При проведении испытаний в процессе производства, которые осуществляют с целью мониторинга и/или корректировки процесса, как правило, не требуется расследовать случаи несоответствия спецификациям.

Раздел 4

Смешивание серий промежуточной продукции или АФИ

388. В данном Руководстве смешивание определяется как процесс объединения материалов в рамках одной и той же спецификации для получения однородной промежуточной продукции или АФИ. Смешивание в процессе производства частей одной и той же серии (например, объединение нескольких загрузок центрифуги из одной серии, полученной при кристаллизации) или объединение частей различных серий для последующей обработки считается частью технологического процесса и не рассматривается как смешивание.

389. Смешивание серий, не отвечающих требованиям спецификаций, с другими сериями с целью обеспечения соответствия спецификациям является недопустимым. Каждая серия, входящая в состав смеси, должна быть произведена по установленной технологии, индивидуально испытана и должна соответствовать установленным спецификациям перед смешиванием.

390. Операции смешивания приемлемы в частности для:

1) смешивания небольших серий для увеличения размера серии;

2) смешивания остатков (то есть относительно небольших количеств выделенного материала) серий одной и той же промежуточной продукции или одного и того же АФИ для получения единой серии.

391. Процессы смешивания следует надлежащим образом контролировать и документировать. Полученную в результате смешивания серию при необходимости следует подвергать испытаниям на соответствие установленным спецификациям.

392. Необходимо, чтобы протокол серии процесса смешивания обеспечивал возможность обратного прослеживания отдельных серий, из которых сделана смесь.

393. В тех случаях, когда физические характеристики АФИ являются критическими (например, АФИ предназначен для получения твердых лекарственных форм или суспензий для орального применения), операции смешивания следует валидировать, чтобы продемонстрировать однородность объединенной серии. Валидация должна включать проведение испытаний критических характеристик (например, распределения частиц по размерам, насыпной плотности и плотности после усадки), на которые может оказать влияние процесс смешивания.

394. Если смешивание может оказать отрицательное воздействие на стабильность, следует провести испытания стабильности окончательных серий, полученных в результате смешивания.

395. Дату истечения срока годности или дату проведения повторных испытаний серии, полученной в результате смешивания, следует определять на основании даты производства самых «старых» остатков или самой «старой» серии в смеси.

Раздел 5

Контроль контаминации

396. Остатки материалов можно вносить в последующие серии той же промежуточной продукции или АФИ при условии адекватного контроля. Это могут быть остатки, налипшие на стенку микронизатора, слой влажных кристаллов, оставшихся на стенках бака центрифуги после разгрузки, и остатки, образовавшиеся в результате неполной выгрузки жидкостей или кристаллов из рабочей емкости при переносе материала на следующую стадию процесса. Такое внесение не должно повлечь за собой переноса продуктов разложения или микробной контаминации, которые могут отрицательно повлиять на установленный профиль примесей АФИ.

397. Технологические операции следует проводить таким образом, чтобы предотвратить контаминацию промежуточной продукции или АФИ другими материалами.

398. С целью предотвращения контаминации следует соблюдать особые меры предосторожности при работе с АФИ после их очищения.

Глава IX

УПАКОВКА И ИДЕНТИФИЦИРУЮЩАЯ МАРКИРОВКА

АФИ И ПРОМЕЖУТОЧНОЙ ПРОДУКЦИИ

Раздел 1

Общие сведения

399. Должны быть письменные методики, в которых описаны получение, идентификация, помещение в карантин, отбор проб, исследование и/или испытание и выдача разрешения на использование материалов для упаковки и маркировки, а также обращение с ними.

400. Материалы для упаковки и маркировки должны соответствовать установленным спецификациям. Те из них, которые не соответствуют спецификациям, должны быть отбракованы для предотвращения их использования при выполнении операций, для которых они непригодны.

401. Следует вести протоколы для каждой поставки этикеток и упаковочных материалов с указанием данных об их приемке, исследовании или испытании, а также об их принятии или отбраковке.

Раздел 2

Упаковочные материалы

402. Контейнеры (упаковки) должны обеспечивать надлежащую защиту от порчи или контаминации промежуточной продукции или АФИ во время транспортирования и хранения в рекомендуемых условиях.

403. Контейнеры (упаковки) должны быть чистыми и, если этого требует характер промежуточной продукции или АФИ, подвергаться санитарной обработке для обеспечения их пригодности для использования по назначению. Такие контейнеры (упаковки) не должны обладать химической активностью, абсорбирующими свойствами или способностью привносить посторонние примеси, чтобы не вызывать изменений качества промежуточной продукции или АФИ сверх пределов, установленных в спецификации.

404. Если контейнеры (упаковки) предназначены для повторного использования, их следует очищать в соответствии с письменными методиками, а все предыдущие этикетки должны быть удалены или уничтожены.

Раздел 3

Выдача этикеток и контроль

405. Доступ в зоны хранения этикеток должен быть разрешен только лицам, имеющим соответствующие полномочия.

406. Следует применять процедуры сопоставления количества выданных, использованных и возвращенных этикеток, чтобы можно было оценить расхождения между количеством маркированных упаковок и количеством выданных этикеток. Такие расхождения необходимо расследовать, а полученные результаты должны быть утверждены отделом (отделами) качества.

407. Все лишние этикетки с номерами серий или другой печатью, относящейся к этим сериям, должны быть уничтожены. Возвращенные этикетки следует содержать и хранить таким образом, чтобы предотвратить путаницу и обеспечить правильную идентификацию.

408. Устаревшие этикетки и этикетки с просроченными датами следует уничтожать.

409. Оборудование, используемое для печатания этикеток при операциях упаковки, следует контролировать в целях обеспечения соответствия всех оттисков печатному тексту, указанному в протоколе производства серии.

410. Отпечатанные этикетки, выдаваемые для определенной серии, следует тщательно проверять в отношении их подлинности и соответствия спецификациям, приведенным в основном протоколе производства. Результаты такой проверки следует документировать.

411. Образец отпечатанной этикетки, репрезентативный для использованных этикеток, следует включать в протокол производства серии.

Раздел 4

Операции по упаковке и маркировке

412. Должны быть в наличии документированные методики, предназначенные для обеспечения правильного использования упаковочных материалов и этикеток.

413. В операциях по маркировке должно быть предусмотрено предотвращение путаницы. Необходимо физическое или пространственное разделение работ, связанных с другой промежуточной продукцией или АФИ.

414. На этикетках, используемых для маркировки наружной поверхности контейнеров с промежуточной продукцией или АФИ, следует указать название или идентификационный код, номер серии продукции и условия хранения, если такая информация является критической для обеспечения качества промежуточной продукции или АФИ.

415. Если промежуточная продукция или АФИ предназначены для транспортирования за пределы сферы контроля системы управления материалами производителя, то на этикетке следует указать также название и адрес производителя, количество содержимого, особые условия транспортирования и любые особые узаконенные требования. Для промежуточной продукции и АФИ, имеющих срок годности, на этикетке и в сертификате анализа следует указать дату истечения срока годности. Для промежуточной продукции и АФИ, для которых установлена дата повторных испытаний, эту дату следует указать на этикетке и/или в сертификате анализа.

416. Технические средства для упаковки и маркировки непосредственно перед их использованием следует проверить, чтобы убедиться, что удалены все материалы, которые не нужны для следующей операции упаковки. Такая проверка должна быть задокументирована в протоколах производства серии, в журнале эксплуатации технических средств или отражена в другой системе документирования.

417. Упакованную и маркированную промежуточную продукцию или АФИ следует проверить, чтобы убедиться, что контейнеры и пачки (первичная и вторичная упаковка) серии имеют правильную маркировку. Эта проверка должна быть частью операции по упаковке. Результаты такой проверки должны быть отражены в протоколе производства серии или в протоколах контроля.

418. Упаковки с промежуточной продукцией или АФИ, подлежащие транспортированию за пределы сферы контроля производителя, следует опломбировать таким образом, чтобы в случае нарушения или отсутствия пломбы получатель мог обратить внимание на возможность изменения содержимого.

Глава X

ХРАНЕНИЕ И ДИСТРИБУЦИЯ

Раздел 1

Процедуры складирования

419. Следует предусмотреть помещения и технические средства для хранения всех материалов при соответствующих условиях (например, при контролируемых температуре и влажности, когда это необходимо). Следует протоколировать параметры этих условий, если они являются критическими для сохранения характеристик материалов.

420. Если не имеется другой системы для предотвращения непреднамеренного или несанкционированного использования находящихся в карантине, отбракованных, возвращенных или отозванных материалов, то следует выделить отдельные зоны для временного хранения указанных материалов до принятия решения об их использовании.

Раздел 2

Процедуры дистрибуции

421. АФИ и промежуточную продукцию следует разрешать для дистрибуции третьим сторонам только после выдачи разрешения на их выпуск отделом (отделами) качества. АФИ и промежуточная продукция в статусе карантина могут быть переданы в другой отдел, находящийся в сфере контроля компании (предприятия-производителя), если это разрешено отделом (отделами) качества, при наличии соответствующего контроля и документации.

422. Необходимо, чтобы условия транспортирования АФИ и промежуточной продукции не оказывали отрицательного воздействия на их качество.

423. На этикетке должны быть указаны особые условия транспортирования или хранения АФИ или промежуточной продукции.

424. Производитель должен убедиться в том, что являющееся субподрядчиком транспортное агентство, ответственное за перевозку АФИ или промежуточной продукции, осведомлено о соответствующих условиях транспортирования и хранения и соблюдает их.

425. Должна быть система, позволяющая быстро установить распределение каждой серии промежуточной продукции и/или АФИ, что дает возможность их отзыва.

Глава XI

ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ

Раздел 1

Общий контроль

426. Необходимо, чтобы независимый отдел (отделы) качества имел(и) в своем распоряжении соответствующее лабораторное оборудование.

427. Должны быть в наличии письменные методики, в которых отражены отбор проб, проведение испытаний, одобрение или отбраковка материалов, а также занесение в протокол и хранение лабораторных данных. Лабораторные протоколы следует вести в соответствии с указаниями, приведенными в разделе 6 главы VI части II.

428. Все спецификации, планы отбора проб и методики испытаний должны быть научно обоснованы и пригодны для гарантии того, что сырье, промежуточная продукция, АФИ, этикетки и упаковочные материалы соответствуют установленным стандартам качества и/или чистоты. Спецификации и методики испытаний должны соответствовать тем, которые приведены при регистрации/представлении документов. Кроме того, могут быть спецификации, дополняющие спецификации, которые приведены при регистрации/представлении документов. Спецификации, планы отбора проб и методики испытаний, включая вносимые в эти документы изменения, должны быть составлены соответствующим организационным подразделением и утверждены отделом (отделами) качества.

429. Следует разработать надлежащие спецификации для АФИ, соответствующие принятым стандартам и согласующиеся с процессом производства. Спецификации должны включать контроль примесей (например, органических и неорганических примесей или остаточных растворителей). Если имеется спецификация для АФИ в отношении микробиологической чистоты, то для общего количества микроорганизмов следует установить пределы, требующие принятия мер (action limits), а также определить нежелательные микроорганизмы и соблюдать эти требования. Если имеется спецификация для АФИ в отношении содержания эндотоксинов, то следует установить соответствующие пределы, требующие принятия мер, и соблюдать их.

430. Процедуры лабораторного контроля следует выполнять и документировать во время выполнения. Любое отклонение от вышеуказанных процедур следует документировать и объяснять.

431. Любые полученные данные о несоответствии спецификации следует проанализировать и документально оформить согласно установленной процедуре. В соответствии с этой процедурой следует проанализировать данные, дать оценку существующим проблемам, определить необходимые корректирующие действия и сделать выводы. Любой повторный отбор проб и/или проведение повторных испытаний после получения результатов несоответствия спецификации следует выполнять согласно письменной методике.

432. Реактивы и стандартные растворы следует готовить и маркировать в соответствии с письменными методиками. Если это целесообразно, для аналитических реактивов или стандартных растворов следует установить даты “использовать до” и наклеить соответствующие этикетки.

433. Для производства АФИ (при необходимости) следует получить первичные стандартные образцы. Источник каждого первичного стандартного образца следует документировать. Необходимо вести протоколы хранения каждого первичного стандартного образца и его использования в соответствии с рекомендациями поставщика. Первичные стандартные образцы, полученные из официально признанного источника, как правило, используют без проведения испытаний, если они хранятся в условиях, рекомендованных поставщиком.

434. Если первичный стандартный образец нельзя получить из официально признанного источника, следует создать “внутренний” первичный стандартный образец. Следует провести надлежащие испытания для установления полной идентичности и чистоты такого первичного стандартного образца. Необходимо сохранять соответствующую документацию этих испытаний.

435. Вторичные стандартные образцы следует готовить, идентифицировать, испытывать, утверждать и хранить надлежащим образом. Перед первым использованием следует определять пригодность каждой серии вторичного стандартного образца путем сравнения с первичным стандартным образцом. Каждую серию вторичного стандартного образца следует периодически подвергать повторной квалификации в соответствии с письменным протоколом.

Раздел 2

Испытания промежуточной продукции и АФИ

436. Для каждой серии промежуточной продукции и АФИ следует провести лабораторные испытания с целью определения соответствия спецификациям.

437. Как правило, для каждого АФИ следует установить профиль примесей, описывающий идентифицированные и неидентифицированные примеси, присутствующие в типичной серии, полученной в результате определенного контролируемого технологического процесса. Профиль примесей должен включать идентификацию или какую-либо качественную аналитическую характеристику (например, время удерживания), пределы содержания каждой примеси и классификацию каждой идентифицированной примеси (например, органическая и неорганическая примеси, растворитель). Профиль примесей, как правило, зависит от особенностей технологического процесса и происхождения АФИ. Как правило, нет необходимости определять профиль примесей для АФИ растительного или животного происхождения. Вопросы, связанные с биотехнологией, рассматриваются в Руководстве ICH Q6B.

438. Профиль примесей через определенные отрезки времени следует сравнивать с профилем примесей, приведенным в документах, которые поданы в регуляторные органы, или с ранее полученными данными, чтобы обнаружить изменения в АФИ, являющиеся результатом изменений сырья, параметров работы оборудования или технологического процесса.

439. Следует проводить соответствующие микробиологические испытания для каждой серии промежуточной продукции и АФИ, если их микробиологическое качество специфицировано.

Раздел 3

Сертификаты анализов

440. По запросу для каждой серии промежуточной продукции или АФИ должны быть выданы оригиналы сертификатов анализов.

441. Сертификат анализа должен содержать информацию о названии промежуточной продукции или АФИ, включая при необходимости сорт, номер серии и дату выпуска. Если для промежуточной продукции или АФИ установлена дата истечения срока годности, эту дату следует указывать на этикетке и в сертификате анализа. Если для промежуточной продукции или АФИ установлена дата повторного испытания, то эту дату следует указывать на этикетке и/или в сертификате анализа.

442. В сертификате должен быть приведен перечень всех испытаний, проведенных в соответствии с фармакопейными требованиями или требованиями потребителя, включая допустимые пределы, а также полученные числовые результаты (если результаты испытаний таковыми являются).

443. Сертификаты должны быть датированы и подписаны уполномоченным персоналом отдела (отделов) качества и содержать название, адрес и номер телефона первоначального производителя. Если анализ был проведен предприятием по переупаковке или повторной обработке, в сертификате анализа следует указать его название, адрес, номер телефона и дать ссылку на название первоначального производителя.

444. Если предприятием по переупаковке /повторной обработке, агентами или брокерами либо от их имени выдаются новые сертификаты, то в них следует указывать название, адрес и номер телефона лаборатории, проводившей анализ. Такие сертификаты должны также содержать ссылку на название и адрес первоначального производителя и на первоначальный сертификат серии, копию которого следует прилагать.

Раздел 4

Контроль стабильности АФИ

445. Следует разработать документированную программу продолжающихся испытаний, предназначенную для контролирования стабильности характеристик АФИ; полученные результаты необходимо использовать для подтверждения надлежащих условий хранения и дат проведения повторных испытаний или истечения срока годности.

446. Методики испытаний, используемые при исследовании стабильности, должны пройти валидацию и позволять получать необходимые данные о стабильности.

447. Образцы для испытания на стабильность следует хранить в контейнерах (упаковках), моделирующих торговый контейнер. Например, если АФИ реализуют в мешках, упакованных в картонные цилиндрические емкости, то образцы для испытаний на стабильность могут быть упакованы в мешки из того же материала, помещенные в емкости меньшего размера, изготовленные из материала, аналогичного или идентичного материалу цилиндрических емкостей, в которых препарат поступает в продажу.

448. Как правило, в программу мониторинга стабильности для подтверждения дат проведения повторных испытаний или истечения срока годности должны быть включены первые три коммерческие производственные серии. Однако если данные предварительного изучения свидетельствуют, что АФИ могут сохранять стабильность, по крайней мере, в течение двух лет, то можно использовать менее трех серий.

449. После этого в программу испытаний на стабильность необходимо включать, как минимум, одну произведенную серию АФИ в год (за исключением тех случаев, когда производственные серии в данном году не выпускались) и ежегодно проводить испытания для подтверждения стабильности.

450. Для АФИ, имеющих короткие сроки хранения, испытания необходимо проводить чаще. Например, для тех биотехнологических, биологических и других АФИ, сроки хранения которых составляют один год или меньше, следует отбирать образцы для испытаний на стабильность и проводить испытания ежемесячно в течение первых трех месяцев, а затем каждые три месяца. Если имеются данные, подтверждающие, что стабильность АФИ не подвергается риску, то можно рассмотреть вопрос об удлинении периодов между испытаниями (например, девять месяцев).

451. При необходимости условия хранения при испытаниях на стабильность должны соответствовать Руководствам ICH в отношении стабильности.

Раздел 5

Даты истечения срока годности и проведения повторных испытаний

452. Если промежуточная продукция предназначена для передачи за пределы сферы контроля системы управления материалами производителя и для нее определена дата истечения срока годности или проведения повторных испытаний, то должна быть в наличии информация, подтверждающая стабильность (например, опубликованные данные, результаты испытаний).

453. Даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний АФИ должны основываться на результатах оценки данных, полученных при изучении стабильности. Общепринятой практикой является использование даты проведения повторных испытаний, а не даты истечения срока годности.

454. Предварительные даты истечения срока годности или проведения повторных испытаний АФИ могут основываться на результатах, полученных для опытных серий, если: 1) для опытных серий используется способ производства и процедуры, моделирующие окончательный процесс промышленного производства; и 2) качество АФИ соответствует качеству вещества, которое будет выпускаться в промышленном масштабе.

455. Для проведения повторных испытаний следует отбирать репрезентативные образцы.

Раздел 6

Резервные/архивные образцы

456. Резервные образцы упаковывают и хранят с целью возможной оценки качества серий АФИ в будущем, но не для проведения испытаний на стабильность.

457. Резервные образцы каждой серии АФИ, надлежащим образом идентифицированные, следует хранить в течение одного года после даты истечения срока годности серии, которая определяется производителем, или в течение трех лет после реализации серии в зависимости от того, какой срок является более длительным. Аналогичные резервные образцы АФИ, для которых установлена дата повторных испытаний, следует хранить в течение трех лет после того, как серия была полностью реализована производителем.

458. При хранении резервного образца следует использовать такую же систему упаковки, в которой хранится АФИ, или такую, которая эквивалентна торговой системе упаковки или обеспечивает лучшую защиту. Следует хранить количества, достаточные для проведения, как минимум, двух полных анализов в соответствии с фармакопеей, или при отсутствии фармакопейной монографии – двух полных анализов в соответствии со спецификацией.

Глава XII

ВАЛИДАЦИЯ

Раздел 1

Политика валидации

459. Должна быть документально оформлена общая политика производителя в отношении намерений и подхода к валидации, включая валидацию технологических процессов, процедур очистки, аналитических методов, методик контроля в процессе производства, компьютеризированных систем, и в отношении лиц, ответственных за разработку, проверку, утверждение и документирование каждого этапа валидации.

460. Критические параметры/характеристики, как правило, следует определять на стадии разработки или на основании данных предварительного опыта работы; следует также определить диапазоны этих критических параметров/характеристик, необходимые для воспроизводимых операций. При этом необходимо:

1) определить критические характеристики АФИ как продукции;

2) указать параметры процесса, которые могут влиять на критические характеристики качества АФИ;

3) установить диапазон для каждого критического параметра процесса, который предполагается использовать при серийном производстве и контроле процесса.

461. Валидация должна охватывать те операции, которые определены как критические для качества и чистоты АФИ.

Раздел 2

Документация по валидации

462. Следует разработать письменный протокол валидации, в котором указывается, как будет проводиться валидация определенного процесса. Этот протокол должен быть проверен и утвержден отделом (отделами) качества и другими соответствующими службами.

463. В протоколе валидации следует указать критические стадии процесса и критерии приемлемости, а также вид проводимой валидации (например, ретроспективная, перспективная, сопутствующая) и количество производственных циклов.

464. Должен быть подготовлен отчет о валидации, содержащий перекрестные ссылки на протокол валидации и обобщающий полученные результаты, объясняющий любые обнаруженные отклонения с соответствующими выводами, включая рекомендуемые изменения для исправления недостатков.

465. Любые отклонения от протокола валидации должны быть задокументированы с соответствующим обоснованием.

Раздел 3

Квалификация

466. До начала работ по валидации процесса следует завершить надлежащую квалификацию оборудования и вспомогательных систем. Квалификацию обычно проводят по следующим этапам (по отдельности или в совокупности):

1) квалификация проекта (DQ): документированное подтверждение того, что предложенный проект технических средств, оборудования или систем является пригодным для применения по назначению;

2) квалификация монтажа (IQ): документированное подтверждение того, что оборудование или системы, смонтированные или модифицированные, соответствуют утвержденному проекту, рекомендациям производителя и/или требованиям пользователя;

3) квалификация функционирования (OQ): документированное подтверждение того, что оборудование или системы, смонтированные или модифицированные, работают по назначению в пределах ожидаемых рабочих диапазонов;

4) квалификация эксплуатационных качеств (PQ): документированное подтверждение того, что оборудование и вспомогательные системы могут эффективно функционировать как единое целое с воспроизводимыми результатами на основе утвержденной технологии и спецификаций.

Раздел 4

Подходы к валидации процесса

467. Валидация процесса – это документированное доказательство того, что процесс, функционирующий в пределах установленных параметров, может быть применен эффективно и с воспроизводимыми результатами для производства промежуточной продукции или АФИ, соответствующих предварительно заданным спецификациям и характеристикам качества.

468. Существует три подхода к валидации. Перспективная валидация является предпочтительным подходом, но имеются исключения, позволяющие использовать другие подходы. Эти подходы и их применимость описаны ниже.

469. Перспективную валидацию обычно следует выполнять для всех процессов, связанных с АФИ, как указано в п.461. Перспективная валидация, проводимая для процесса, связанного с АФИ, должна быть завершена до начала коммерческой дистрибуции готового лекарственного средства, изготовленного с использованием данного АФИ.

470. Сопутствующая валидация может быть проведена при отсутствии данных для повторяющихся технологических циклов, если выпущено ограниченное число серий АФИ, если серии АФИ выпускались редко или были произведены посредством валидированного процесса, который был модифицирован. До завершения сопутствующей валидации серии АФИ могут быть выпущены и использованы для производства лекарственного препарата, предназначенного для коммерческой дистрибуции, при условии углубленного контроля и испытаний серий АФИ.

471. Как исключение может быть проведена ретроспективная валидация для хорошо организованных процессов, в которые не было внесено значительных изменений для получения АФИ требуемого качества вследствие изменений сырья, оборудования, систем, технических средств или технологического процесса. Такой подход к валидации может быть использован, если:

1) определены критические характеристики качества и критические параметры процесса;

2) установлены надлежащие критерии приемлемости и контроля в процессе производства;

3) не было существенных недостатков процесса/продукции; исключение могут составлять недостатки, обусловленные ошибкой оператора или сбоями в работе оборудования, которые не связаны с его непригодностью;

4) были установлены профили примесей для данного АФИ.

472. Серии, отобранные для ретроспективной валидации, должны быть репрезентативными для всех серий, изготовленных за проверяемый период, включая любые серии, не соответствующие спецификациям; при этом количество таких серий должно быть достаточным для доказательства постоянства процесса. В целях получения данных для ретроспективной валидации процесса может быть проведено испытание архивных образцов.

Раздел 5

Программа валидации процесса

473. Количество производственных циклов, необходимых для валидации, должно зависеть от сложности процесса или от значимости изменений процесса, подлежащих рассмотрению. Для перспективной и сопутствующей валидации должны быть использованы данные, полученные для трех последовательных и удачных производственных серий; однако могут быть ситуации, когда для доказательства постоянства процесса необходимы дополнительные производственные циклы (например, процессы производства сложных АФИ или длительные процессы производства АФИ). Чтобы оценить постоянство процесса при ретроспективной валидации, как правило, необходимо исследовать данные для 10-30 последовательных серий, но при соответствующем обосновании можно исследовать и меньшее количество серий.

474. Во время проведения исследований по валидации процесса следует контролировать и проверять его критические параметры. Параметры процесса, не связанные с качеством, например, переменные, контролируемые в целях сокращения потребления энергии или использования оборудования, можно не включать в валидацию процесса.

475. Валидация процесса должна подтверждать, что профиль примесей для каждого АФИ находится в заданных пределах. Профиль примесей должен быть сходен (либо быть лучше) с ранее полученным профилем, а также (в соответствующих случаях) с профилем примесей, установленным при разработке процесса, или серий, использованных для основных клинических и токсикологических исследований.

Раздел 6

Периодическая проверка валидированных систем

476. Системы и процессы следует подвергать периодической оценке для подтверждения того, что они все еще функционируют утвержденным образом. Если в процесс или систему не было внесено существенных изменений, и проверка качества подтвердила, что система или процесс постоянно обеспечивают производство материала, соответствующего спецификациям, как правило, нет необходимости в проведении ревалидации.

Раздел 7

Валидация очистки

477. Процедуры очистки, как правило, должны пройти валидацию. Обычно валидация очистки должна быть направлена на ситуации или стадии процесса, при которых контаминация или перенос веществ представляют наибольшую опасность для качества АФИ. Например, на начальных стадиях технологического процесса может не требоваться проведение валидации процедур очистки оборудования, если остаточные вещества удаляют на последующих стадиях очищения.

478. Валидация процедур очистки должна отражать фактически существующие модели использования оборудования. Если разные АФИ или различную промежуточную продукцию производят на одном и том же оборудовании, а это оборудование очищают одним и тем же способом, то для валидации очистки можно выбрать репрезентативную промежуточную продукцию или АФИ. Такой выбор должен основываться на данных растворимости и трудностях очистки, а также на расчете предельного содержания остатков, принимая во внимание их активность, токсичность и стабильность.

479. В протоколе валидации очистки должно быть описано оборудование, подлежащее очистке, процедуры, материалы, приемлемые уровни очистки, контролируемые и регулируемые параметры и аналитические методы. В протоколе следует также указать виды проб, которые следует получить, способы их отбора и маркировки.

480. Для обнаружения как нерастворимых, так и растворимых остатков методы отбора проб должны включать, исходя из ситуации, взятие мазков, смывов или другие методы (например, прямую экстракцию). Используемые методы отбора проб должны позволять количественно определять уровни остатков, которые остаются на поверхностях оборудования после очистки. Метод отбора проб посредством взятия мазков может оказаться практически неосуществимым, если контактирующие с продуктом поверхности являются труднодоступными вследствие конструктивных особенностей оборудования (например, внутренние поверхности шлангов, транспортных трубопроводов, емкости реакторов с узкими люками, а также используется небольшое по размеру сложное оборудование, например, микронизаторы и микрораспылители), и/или если существуют ограничения процесса (например, обработка токсичных веществ).

481. Следует использовать валидированные аналитические методы, достаточно чувствительные для обнаружения остатков или загрязнений. Предел обнаружения каждого аналитического метода должен быть достаточным для обнаружения определенного приемлемого уровня остатка или загрязнения. Для метода следует установить достигаемый уровень извлечения вещества. Пределы содержания остатков должны быть практичными, достижимыми, проверяемыми и основываться на содержании наиболее вредного остатка. Пределы можно устанавливать, основываясь на минимальном количестве АФИ или его наиболее вредного компонента, обладающего известной фармакологической, токсикологической или физиологической активностью.

482. Для тех процессов, при которых существует необходимость снижения общего количества микроорганизмов или эндотоксинов АФИ, или для других процессов, где может иметь значение такая контаминация (например, изготовление нестерильных АФИ, используемых для производства стерильных препаратов), исследование очистки /санитарной обработки оборудования следует проводить в отношении контаминации микроорганизмами и эндотоксинами.

483. Процедуры очистки следует контролировать через соответствующие отрезки времени после валидации, чтобы убедиться, что эти процедуры являются эффективными при их использовании во время рутинного технологического процесса. Чистоту оборудования, когда это осуществимо, можно контролировать посредством проведения аналитических испытаний и визуального осмотра. Визуальный осмотр может позволить обнаружить значительные скопления загрязнений на небольших участках, которые могут оказаться не обнаруженными иным способом при отборе проб и/или анализе.

Раздел 8

Валидация аналитических методов

484. Если используемые аналитические методы не включены в соответствующую фармакопею или в другие признанные стандарты, то они должны пройти валидацию. Пригодность всех используемых методов испытаний следует, тем не менее, проверять в реальных условиях применения и документировать.

485. Валидацию методов следует проводить с учетом характеристик, приведенных в Руководствах ICH по валидации аналитических методов. Объем проводимой аналитической валидации должен зависеть от цели анализа и стадии технологического процесса производства АФИ.

486. До начала валидации аналитических методов следует рассмотреть вопрос о соответствующей квалификации аналитического оборудования.

487. Следует вести полные протоколы любых изменений валидированного аналитического метода. Такие протоколы должны отражать причину изменения и соответствующие данные для подтверждения того, что изменение приводит к результатам, которые столь же точны и надежны, как и результаты, полученные с помощью принятого метода.

Глава XIII

КОНТРОЛЬ ИЗМЕНЕНИЙ

Раздел 1

Разработка системы контроля изменений

и обеспечение ее функциональности

488. Следует разработать официальную систему контроля изменений для оценки всех изменений, которые могут повлиять на изготовление и контроль промежуточной продукции и АФИ.

489. Следует предусмотреть письменные методики для идентификации, документирования, соответствующей проверки и утверждения изменений в отношении сырья, спецификаций, аналитических методов, технических средств, вспомогательных систем, оборудования (включая компьютерное оборудование), стадий процесса, материалов для маркировки и упаковки, а также компьютерного программного обеспечения.

490. Любые предложения по изменениям, касающимся GMP, должны быть составлены, проверены и утверждены соответствующими организационными подразделениями, а затем проверены и утверждены отделом (отделами) качества.

491. Следует оценить возможное влияние предложенного изменения на качество промежуточной продукции или АФИ. Процедура классификации изменений может помочь в определении уровня испытаний, валидации и документации, требуемых для обоснования изменений, вносимых в валидированный процесс. Изменения могут быть классифицированы (например, как существенные или несущественные) в зависимости от их характера и степени, а также влияния, которое они могут оказать на процесс. Какие дополнительные испытания и исследования по валидации необходимы для обоснования таких изменений, следует определять на основании научного заключения.

492. При внедрении утвержденных изменений следует принять меры, обеспечивающие пересмотр всех документов, связанных с изменениями.

493. После внедрения изменения следует провести оценку первых серий, произведенных или испытанных после внесения этого изменения.

494. Следует оценить возможность воздействия критических изменений на стабильность и, следовательно, на установленные даты повторных испытаний или даты истечения срока годности. При необходимости образцы промежуточной продукции или АФИ, которые были произведены посредством измененного процесса, могут быть введены в программу ускоренного изучения стабильности и/или включены в программу мониторинга стабильности.

495. Следует проинформировать соответствующих производителей лекарственных форм об изменениях в установленных технологических процедурах и процедурах контроля процесса, которые могут повлиять на качество АФИ.

Глава XIV

ОТБРАКОВКА И ПОВТОРНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МАТЕРИАЛОВ

Раздел 1

Отбраковка

496. Промежуточную продукцию и АФИ, которые не соответствуют установленным спецификациям, следует четко идентифицировать как таковые и содержать в условиях карантина. Такую промежуточную продукцию или АФИ можно подвергнуть повторной обработке или переработке, описанной ниже. Окончательное удаление отбракованных материалов должно быть запротоколировано.

Раздел 2

Повторная обработка

497. Повторное введение в процесс промежуточной продукции или АФИ, включая продукцию, не соответствующую стандартам или спецификациям, и их повторная обработка путем повторения стадии кристаллизации или других соответствующих этапов обработки химическими или физическими способами (например, дистилляция, фильтрация, хроматография, измельчение), являющихся частью установленного производственного процесса, обычно считается приемлемым. Однако если повторная обработка используется для большинства серий, то ее следует включить в стандартный производственный процесс в качестве его части.

498. Продолжение стадии процесса после того, как испытания с целью контроля в процессе производства показали, что стадия не завершена, считается частью нормального процесса, а не повторной обработкой.

499. Введение вновь в процесс не прореагировавшего вещества и повторное проведение химической реакции считают повторной обработкой, если это не является частью установленного процесса.

Такой повторной обработке должно предшествовать проведение тщательной оценки для гарантии того, что это отрицательно не повлияет на качество промежуточной продукции или АФИ вследствие возможного образования побочных продуктов и веществ, прореагировавших сверх установленной нормы.

Раздел 3

Переработка

500. Прежде чем принять решение о переработке серий, не соответствующих установленным нормам или спецификациям, следует провести расследование причин такого несоответствия.

501. Серии, подвергнутые переработке, должны быть объектом соответствующей оценки, испытаний, исследования стабильности (если для этого есть основания) и документирования, чтобы показать, что переработанная продукция по качеству эквивалентна продукции, произведенной посредством первоначального процесса. Наиболее целесообразным подходом к валидации процедур переработки является сопутствующая валидация. Это позволяет составить протокол, чтобы определить процедуру переработки, порядок ее осуществления и ожидаемые результаты. Если переработке подлежит только одна серия, то может быть составлен письменный отчет, а серия разрешена к выпуску сразу после подтверждения ее приемлемости.

502. Должны быть в наличии методики для сравнения профиля примесей каждой переработанной серии с профилями примесей серий, произведенных посредством установленного процесса. Если применяемые аналитические методы не позволяют адекватно охарактеризовать переработанную серию, то следует воспользоваться дополнительными методами.

Раздел 4

Регенерация материалов и растворителей

503. Регенерация (например, из маточной жидкости или фильтратов) реактивов, промежуточной продукции или АФИ считается допустимой при условии наличия утвержденных процедур регенерации и соответствия регенерированных материалов спецификациям, подходящим для их предполагаемого использования.

504. Растворители могут быть регенерированы и повторно использованы в тех же или других процессах при условии, что процедуры регенерации контролируют и проверяют для обеспечения соответствия растворителей необходимым стандартам перед их повторным использованием или смешиванием с другими одобренными материалами.

505. Свежие и регенерированные растворители и реактивы можно объединять, если в ходе соответствующих испытаний показана их пригодность для всех производственных процессов, в которых они могут быть использованы.

506. Использование регенерированных растворителей, маточных жидкостей и других регенерированных материалов следует должным образом документировать.

Раздел 5

Возвраты

507. Возвращенную промежуточную продукцию или возвращенные АФИ следует идентифицировать как таковые и содержать в условиях карантина.

508. Если условия хранения или транспортирования возвращенной промежуточной продукции или возвращенных АФИ до их возврата или в ходе возврата, или состояние их контейнеров (упаковки) вызывают сомнения относительно их качества, то возвращенная промежуточная продукция или возвращенный АФИ подлежат повторной обработке, переработке или уничтожению в зависимости от конкретной ситуации.

509. Следует вести протоколы возвращенной промежуточной продукции или возвращенного АФИ. Для каждого возврата в документации следует указать:

1) название и адрес грузополучателя;

2) наименование промежуточной продукции или АФИ, номер серии и возвращенное количество;

3) причину возврата;

4) использование или уничтожение возвращенной промежуточной продукции или возвращенного АФИ.

Глава XV

РЕКЛАМАЦИИ И ОТЗЫВЫ

Раздел 1

Общие сведения

510. Все рекламации, касающиеся качества, полученные в устной или письменной форме, должны быть запротоколированы и расследованы согласно письменной методике.

511. Протоколы по рекламациям должны содержать:

1) название и адрес истца;

2) имя (при необходимости – должность) лица, подавшего рекламацию, номер его телефона и факса;

3) суть рекламации (включая название и номер серии АФИ);

4) дату поступления рекламации;

5) первоначально принятые меры (включая дату и имя лица, принявшего меры);

6) любые последующие меры;

7) ответ, отправленный лицу, написавшему рекламацию (включая дату отправки ответа);

8) окончательное решение относительно серии или партии промежуточной продукции или АФИ.

512. Протоколы по рекламациям следует сохранять для оценки тенденций, частоты поступления и претензий, изложенных в рекламациях на продукцию, для принятия дополнительного и, при необходимости, немедленного корректирующего действия.

513. Необходимо иметь письменную методику для определения обстоятельств, при которых следует рассматривать вопрос об отзыве промежуточной продукции или АФИ.

514. Процедура отзыва должна определять, кто должен принимать участие в оценке информации, как следует начинать процедуру отзыва, кого следует проинформировать об отзыве и как следует поступать с отозванным материалом.

515. В случае серьезной или потенциально угрожающей жизни ситуации следует проинформировать об этом местные, национальные и/или международные уполномоченные органы и обратиться к ним за консультацией.

Глава XVI

ПРОИЗВОДИТЕЛИ ПО КОНТРАКТУ (ВКЛЮЧАЯ ЛАБОРАТОРИИ)

Раздел 1

Общие сведения

516. Все производители по контрактам (включая лаборатории) должны соблюдать требования GMP, изложенные в настоящем Руководстве. Следует уделить особое внимание предотвращению перекрестной контаминации и обеспечению прослеживаемости.

517. Заказчик должен оценивать производителей по контракту (включая лаборатории), чтобы гарантировать соответствие требованиям GMP конкретных операций, выполняемых на участках производителя по контракту.

518. Должен быть утвержденный письменный контракт или официальное соглашение между заказчиком и исполнителем, в котором подробно определены обязанности в отношении GMP, включая мероприятия по качеству для каждой из сторон.

519. Условия контракта должны позволять заказчику проводить аудит технических средств исполнителя на соответствие GMP.

520. Если разрешено выполнение работ по субподрядам, то исполнитель не должен передавать третьей стороне какую-либо часть доверенных ему по контракту работ без предварительной оценки заказчиком и утверждения соглашений.

521. Производственные и лабораторные протоколы следует хранить на участке, на котором выполнялись работы; они должны быть легко доступны.

522. Изменения процесса, оборудования, методов испытаний, спецификаций или других требований контракта не разрешаются без уведомления заказчика и утверждения им изменений.

Глава XVII

ПОСРЕДНИКИ, БРОКЕРЫ, ОПТОВЫЕ ТОРГОВЦЫ, ДИСТРИБЬЮТОРЫ,

ПРЕДПРИЯТИЯ ПО ПЕРЕУПАКОВКЕ И ПЕРЕМАРКИРОВКЕ

Раздел 1

Пояснения в отношении области применения

523. Данный раздел относится к любой стороне, не являющейся первоначальным производителем, которая может торговать и/или приобретать, переупаковывать, перемаркировывать, распределять и хранить АФИ или промежуточную продукцию, либо совершать с ними другие действия.

524. Все посредники, брокеры, оптовые торговцы, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке должны соблюдать требования GMP, как указано в настоящем Руководстве.

Раздел 2

Прослеживаемость распределенных АФИ и промежуточной продукции

525. Посредники, брокеры, оптовые торговцы, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке должны обеспечивать полную прослеживаемость распределяемых ими АФИ. Необходимо иметь в наличии документы, включающие:

1) идентификацию первоначального производителя;

2) адрес первоначального производителя;

3) заказы на поставку;

4) накладные (документация, необходимая для транспортирования);

5) документацию о приемке;

6) название или обозначение АФИ или промежуточной продукции;

7) номер серии, присвоенный производителем;

8) протоколы транспортирования и дистрибуции;

9) все оригиналы сертификатов анализа, включая также полученные от первоначального производителя;

10) дату проведения повторных испытаний или дату истечения срока годности.

Раздел 3

Управление качеством

526. Посредники, брокеры, оптовые торговцы, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке должны создать и внедрить эффективную систему управления качеством, как указано в главе II части II, а также вести необходимую документацию.

Раздел 4

Переупаковка, перемаркировка и содержание АФИ

и промежуточной продукции

527. Переупаковку, перемаркировку и содержание АФИ и промежуточной продукции следует осуществлять в соответствии с требованиями GMP, как указано в настоящем Руководстве, чтобы избежать путаницы или утраты идентичности либо чистоты АФИ или промежуточной продукции.

528. Переупаковку следует осуществлять в соответствующих условиях окружающей среды для предотвращения контаминации или перекрестной контаминации.

Раздел 5

Стабильность

529. Если АФИ или промежуточную продукцию переупаковывают в контейнеры (первичную упаковку), тип которых отличается от используемого производителем АФИ или промежуточной продукции, то необходимо исследовать стабильность для обоснования установленных дат истечения срока годности или проведения повторных испытаний.

Раздел 6

Передача информации

530. Посредники, брокеры, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке должны передавать всю информацию о качестве или регуляторную информацию, полученную от производителя АФИ или промежуточной продукции, потребителю, а от потребителя – производителю АФИ или промежуточной продукции.

531. Посредники, брокеры, оптовые торговцы, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке, поставляющие АФИ или промежуточную продукцию потребителю, должны указывать название первоначального производителя АФИ или промежуточной продукции и номер (номера) поставляемой серии.

532. Посредник обязан также по запросу уполномоченных органов предоставить информацию о первоначальном производителе АФИ или промежуточной продукции. Первоначальный производитель может дать ответ уполномоченному органу непосредственно или через своих уполномоченных посредников в зависимости от юридических отношений между уполномоченными посредниками и первоначальным производителем АФИ или промежуточной продукции. (В данном контексте «уполномоченный посредник» означает посредник, уполномоченный производителем).

533. Необходимо соблюдать специальные требования в отношении сертификатов анализа, описанные в разделе 3, глава XI, части II.

Раздел 7

Работа с рекламациями и отзывы

534. Посредники, брокеры, оптовые торговцы, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке должны вести протоколы рекламаций и отзывов, как указано в главе XV части II, в отношении всех рекламаций и отзывов, которые попадают в сферу их деятельности.

535. Если требуют обстоятельства, то посредники, брокеры, оптовые торговцы, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке и перемаркировке должны рассматривать рекламацию вместе с первоначальным производителем АФИ или промежуточной продукции, чтобы определить, следует ли предпринимать дальнейшие действия совместно с другими потребителями, которые могли получить такие же АФИ или промежуточную продукцию, или с уполномоченным органом, или с теми и другими. Расследование причины рекламации или отзыва должно проводиться и документироваться соответствующей стороной.

536. Если рекламация касается первоначального производителя АФИ или промежуточной продукции, то протоколы рекламаций, которые ведут посредники, брокеры, оптовые торговцы, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке, должны содержать любые ответы, полученные от первоначального производителя АФИ или промежуточной продукции (включая дату и предоставленную информацию).

Раздел 8

Работа по возвратам

537. Возвраты следует осуществлять, как указано в п.512. Посредники, брокеры, оптовые торговцы, дистрибьюторы, предприятия по переупаковке или перемаркировке должны вести документацию по возвращенным АФИ и промежуточной продукции.

Глава XVIII

СПЕЦИАЛЬНОЕ РУКОВОДСТВО ПО АФИ, ПОЛУЧАЕМЫМ

КУЛЬТИВИРОВАНИЕМ КЛЕТОК / ФЕРМЕНТАЦИЕЙ

Раздел 1

Общие положения

538. В настоящей главе рассматриваются специальные положения относительно контроля АФИ или промежуточной продукции, которые производят посредством культивирования клеток или ферментации с использованием природных или рекомбинантных микроорганизмов, недостаточно отраженные в предшествующих подразделах. Этот подраздел не следует рассматривать отдельно от других, поскольку, как правило, принципы GMP, приведенные в других разделах настоящего Руководства, также применимы к такой продукции. Следует отметить, что для “классических” процессов получения низкомолекулярных веществ и для процессов, в которых используют рекомбинантные и нерекомбинантные микроорганизмы для производства белков и/или полипептидов, применяют одни и те же принципы ферментации, хотя степень контроля при этом будет различной. В данном разделе будут указаны эти различия, если они существуют на практике. Как правило, степень контроля для биотехнологических процессов, используемых для производства белков и полипептидов, выше, чем для классических процессов ферментации.

539. Термин “биотехнологический процесс” (биопроцесс) относится к использованию клеток или организмов, полученных или модифицированных посредством технологии рекомбинантной ДНК, гибридомной или другой технологии, с целью производства АФИ. АФИ, полученные с помощью биотехнологических процессов, обычно состоят из таких высокомолекулярных субстанций, как белки и полипептиды, специальное Руководство в отношении которых приведено в данном разделе. По технологии рекомбинантной ДНК также могут быть получены определенные АФИ с низкой молекулярной массой, такие как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы. Уровень контроля этих типов АФИ аналогичен применяемому для классической ферментации.

540. Термин “классическая ферментация” относится к процессам получения АФИ, в которых используются природные микроорганизмы и/или микроорганизмы, модифицированные общепринятыми методами (например, посредством облучения или химического мутагенеза). АФИ, полученные посредством “классической ферментации”, обычно являются продуктами с низкой молекулярной массой, такими как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы.

541. Производство АФИ или промежуточной продукции из клеточных культур или посредством ферментации связано с такими биологическими процессами, как культивирование клеток или экстрагирование и очищение материала, полученного от живых организмов. Следует отметить, что эти процессы могут включать дополнительные стадии, являющиеся частью производственного процесса, такие как физико-химическая модификация. Используемое сырье (среды, буферные компоненты) может обеспечивать возможность роста контаминирующих микроорганизмов. В зависимости от источника, способа получения и предполагаемого применения АФИ или промежуточной продукции может быть необходим контроль микробной нагрузки, контаминации вирусами и/или эндотоксинами во время производства и мониторинга процесса на соответствующих стадиях.

542. Для обеспечения качества промежуточной продукции и/или АФИ на всех стадиях производства следует установить соответствующий контроль. Хотя настоящее Руководство применяется начиная со стадии культивирования клеток /ферментации, предшествующие стадии (например, создание банка клеток) следует осуществлять при надлежащем контроле процесса. Настоящее Руководство охватывает культивирование клеток /ферментацию начиная с того момента, когда из банка клеток извлекают флакон для использования в производстве.

543. Для сведения к минимуму риска контаминации следует использовать надлежащее оборудование и проводить контроль окружающей среды. Критерии приемлемости для качества окружающей среды и частота контроля зависят от стадии и условий технологического процесса (открытые, закрытые или изолированные системы).

544. Как правило, при контроле процессов следует принимать во внимание:

1) содержание рабочего банка клеток (если он имеется);

2) правильный посев и рост культуры;

3) контроль критических рабочих параметров во время ферментации /культивирования клеток;

4) контроль процесса роста клеток, их жизнеспособности (для большинства процессов культивирования клеток) и продуктивности, когда это целесообразно;

5) процедуры сбора и очищения для удаления клеток, клеточных остатков и компонентов сред с одновременной защитой промежуточной продукции или АФИ от контаминации (особенно контаминации микробиологической природы) и от ухудшения качества;

6) контроль микробной нагрузки и (при необходимости) уровней эндотоксинов на соответствующих стадиях технологического процесса;

7) вопросы вирусной безопасности в соответствии с Руководством ICH Q5A “Quality of Animal Origin”.

545. Если целесообразно, то следует доказать, что компоненты сред, белки клеток-хозяев, другие связанные с процессом и сопутствующие продукции примеси, а также контаминанты удалены.

Раздел 2

Содержание банка клеток и ведение протоколов

546. Доступ к банкам клеток должен быть разрешен только уполномоченному персоналу.

547. Банки клеток следует содержать в условиях хранения, предназначенных для поддержания жизнеспособности клеток и предотвращения контаминации.

548. Следует вести протоколы использования флаконов из банков клеток и условий хранения.

549. Банки клеток следует периодически проверять с целью определения их пригодности для использования.

550. Более подробное обсуждение содержания банков клеток см. в Руководстве ICH Q5D «Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products”.

Раздел 3

Культивирование клеток / ферментация

551. Если клеточные субстраты, среды, буферы и газы необходимо добавлять в асептических условиях, то по возможности следует использовать закрытые или изолированные системы. Если посев в первоначальной емкости или последующие переносы или добавления (сред, буферов) выполняют в открытых емкостях, то следует осуществлять контроль и процедуры для сведения к минимуму риска контаминации.

552. Если микробная контаминация может повлиять на качество АФИ, то манипуляции с использованием открытых емкостей следует проводить в камере, обеспечивающей биологическую безопасность, или в окружающей среде, контролируемой таким же образом.

553. Персонал должен быть надлежащим образом одет, а также должен соблюдать особые меры предосторожности при обращении с культурами.

554. Для обеспечения постоянства установленного процесса следует контролировать критические рабочие параметры (например, температуру, pH, скорость перемешивания, добавление газов, давление). Также следует контролировать рост, жизнеспособность (для большинства процессов культивирования клеток) и, когда это целесообразно, продуктивность клеток. Критические параметры будут различными от процесса к процессу, и для классической ферментации может не потребоваться контроль определенных параметров (например, жизнеспособности клеток).

555. Оборудование для культивирования клеток после использования следует очищать и стерилизовать. При необходимости оборудование для ферментации следует очищать и подвергать санитарной обработке или стерилизовать.

556. Питательные среды перед их использованием следует стерилизовать, если это целесообразно для защиты качества АФИ.

557. Должны быть в наличии соответствующие методики для выявления контаминации и определения действий, которые необходимо осуществить. К ним относятся методики определения влияния контаминации на продукцию и методики деконтаминации оборудования и возвращения его к состоянию, позволяющему использовать это оборудование для производства последующих серий. Посторонние микроорганизмы, обнаруженные в ходе процессов ферментации, следует при необходимости идентифицировать и оценить влияние их присутствия на качество продукции. Результаты таких оценок следует принять во внимание при уничтожении полученного материала.

558. Следует вести протоколы случаев контаминации.

559. После очистки общего (предназначенного для производства многих видов продукции) оборудования между компаниями по производству разной продукции может потребоваться проведение дополнительных испытаний, чтобы свести к минимуму риск перекрестной контаминации.

Раздел 4

Сбор, выделение и очищение

560. Стадии сбора, как для удаления клеток или клеточных компонентов, так и для сбора клеточных компонентов после разрушения, следует осуществлять с помощью оборудования и в зонах, предназначенных для сведения к минимуму риска контаминации.

561. Процедуры сбора и очищения, позволяющие удалить или инактивировать микроорганизм-продуцент, клеточные остатки и компоненты сред (при сведении к минимуму разрушения, контаминации и снижения качества), должны быть такими, чтобы обеспечивать получение промежуточной продукции или АФИ постоянного качества.

562. Все оборудование после использования следует должным образом очищать и при необходимости проводить его санитарную обработку. Производство нескольких последовательных серий без очистки оборудования может быть допустимо, если это не подвергает риску качество промежуточной продукции или АФИ.

563. Если используют открытые системы, очистку следует проводить при контролируемых условиях окружающей среды, подходящих для сохранения качества продукции.

564. Если оборудование используется для разной продукции, то целесообразно осуществлять дополнительный контроль, такой, как использование специально предназначенных хроматографических смол или проведение дополнительных испытаний.

Раздел 5

Стадии удаления/инактивации вирусов

565. Для получения более конкретной информации см. Руководство ICH Q5A «Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin».

566. Стадии удаления и инактивации вирусов являются критическими стадиями обработки для некоторых процессов, и их следует осуществлять в пределах параметров, прошедших валидацию.

567. Следует принимать надлежащие меры предосторожности для предотвращения потенциальной контаминации вирусами продукции, прошедшей стадии удаления/инактивации вирусов, от продукции, которая эти стадии не прошла. Поэтому обработку в открытых системах следует осуществлять в зонах, отделенных от другой производственной деятельности и имеющих отдельные системы обработки воздуха.

568. Одно и то же оборудование, как правило, не используют на различных стадиях очищения АФИ или промежуточной продукции. Однако если используют одно и то же оборудование, его перед повторным использованием следует надлежащим образом очистить и провести его санитарную обработку. Следует принимать надлежащие меры предосторожности для предотвращения возможного переноса вирусов с предыдущих стадий (например, через оборудование или окружающую среду).

Глава XIX

АФИ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРИ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЯХ

Раздел 1

Общие положения

569. Не все виды контроля, описанные в предыдущих разделах настоящего Руководства, приемлемы при производстве нового АФИ, предназначенного для исследования во время его разработки. Глава XIX содержит специальное Руководство для таких случаев.

570. Контроль, осуществляемый при производстве АФИ, используемых для клинических испытаний, должен соответствовать стадии разработки лекарственного препарата, в состав которого входит АФИ. Процесс и методики испытаний должны быть гибкими для обеспечения возможности внесения изменений по мере накопления знаний о процессе и продвижения испытаний лекарственного препарата от доклинических стадий к клиническим. Когда разработка лекарственного препарата достигает стадии, на которой АФИ получают для применения в лекарственном препарате, предназначенном для клинических испытаний, производители должны гарантировать, что АФИ изготовлены с помощью подходящих технических средств с использованием соответствующих процедур изготовления и контроля, необходимых для обеспечения качества АФИ.

Раздел 2

Качество

571. При производстве АФИ, используемых для клинических испытаний, необходимо применять соответствующие правила GMP и подходящую процедуру утверждения каждой серии.

572. Необходимо организовать независимый от производства отдел (отделы) качества для утверждения или отбраковки каждой серии АФИ, предназначенной для использования при клинических испытаниях.

573. Некоторые из функций по проведению испытаний, выполняемых обычно отделом (отделами) качества, можно осуществлять в других организационных подразделениях.

574. Меры в отношении качества должны включать систему испытаний сырья, упаковочных материалов, промежуточной продукции и АФИ.

575. Следует анализировать проблемы, связанные с процессом и качеством.

576. Текст маркировки активных фармацевтических ингредиентов, предназначенных для использования при клинических испытаниях, следует надлежащим образом контролировать; в нем должно быть указано, что вещество предназначено для исследовательских целей.

Раздел 3

Оборудование и технические средства

577. Во время всех фаз клинического испытания, включая использование небольших технических средств или лабораторий для производства серий АФИ для клинических испытаний, должны быть предусмотрены процедуры, гарантирующие, что оборудование прокалибровано, очищено и пригодно для предполагаемого использования.

578. Процедуры использования технических средств должны гарантировать проведение работ с материалами таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации и перекрестной контаминации.

Раздел 4

Контроль сырья

579. Сырье, используемое при изготовлении АФИ для клинических испытаний, следует оценивать посредством проведения испытаний или получать вместе с результатами анализа, проведенного поставщиком, и проводить испытание на подлинность. Если вещество считается опасным, то достаточно анализа, проведенного поставщиком.

580. В некоторых случаях пригодность сырья можно определять перед использованием на основании его пригодности при проведении реакции небольшого масштаба (то есть, испытания функциональной пригодности), что предпочтительнее, чем только одни аналитические испытания.

Раздел 5

Изготовление

581. Изготовление АФИ для клинических испытаний следует фиксировать в лабораторных журналах, протоколах серий или с помощью других подходящих средств. Эти документы должны включать информацию об использовании производственных материалов, оборудования, обработке, а также научные наблюдения.

582. Ожидаемые выходы могут быть более вариабельными и менее определенными, чем ожидаемые выходы при серийном производстве. Расследования причин отклонений от величины ожидаемого выхода не требуется.

Раздел 6

Валидация

583. Если произведена одна серия АФИ, или изменения процесса во время разработки АФИ делают воспроизводство серий затруднительным или неточным, то валидация процесса изготовления АФИ для клинических испытаний обычно нецелесообразна. На этой стадии разработки качество АФИ обеспечивается сочетанием контроля с калибровкой и при необходимости квалификацией оборудования.

584. Если серии производят для коммерческого использования, даже при условии, что такие серии производят в опытном или небольшом масштабе, валидацию процесса следует проводить в соответствии с главой XII части II настоящего Руководства.

Раздел 7

Изменения

585. Во время разработки по мере накопления знаний и масштабирования технологического процесса может возникнуть необходимость внесения изменений. Каждое изменение в технологическом процессе, спецификациях или методиках испытаний следует надлежащим образом протоколировать.

Раздел 8

Лабораторный контроль

586. Хотя аналитические методы, применяемые для оценки серии АФИ для клинических испытаний, могут еще не пройти валидацию, они должны быть научно обоснованными.

587. Должна быть система сохранения резервных образцов всех серий. Эта система должна обеспечивать сохранение достаточного количества каждого резервного образца в течение определенного периода после утверждения, окончания или прекращения применения.

588. Определение дат истечения срока годности и проведения повторных испытаний, как указано в разделе 5, главы XI, части II настоящего Руководства, применимо по отношению к имеющимся АФИ, используемым для клинических испытаний. Для новых АФИ на начальных стадиях клинических испытаний требования, указанные в разделе 5, главы XI, части II, как правило, не применяются.

Раздел 9

Документация

589. Должна быть система, гарантирующая, что информация, полученная во время разработки и производства АФИ для клинических испытаний, задокументирована и имеется в наличии.

590. Разработку и выполнение аналитических методов, используемых при выдаче разрешения на использование серии АФИ для клинических испытаний, следует надлежащим образом документировать.

591. Необходимо использовать систему сохранения протоколов производства и контроля. Такая система должна обеспечивать сохранение протоколов и документов в течение определенного периода после утверждения, окончания или прекращения применения.

Приложение 1

к Руководству по Надлежащей

производственной практике лекарственных

средств (GMP) для человека

ПРОИЗВОДСТВО СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Раздел 1

Принцип

1. К производству стерильной продукции предъявляют особые требования, чтобы свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенами. При этом многое зависит от квалификации, обучения и производственной дисциплины работающего персонала. Особо важное значение имеет обеспечение качества; при этом типе производства необходимо точно придерживаться способов изготовления и процедур, которые четко установлены и прошли валидацию. Никакая конечная стадия процесса или испытания готовой продукции не могут рассматриваться как единственный фактор, удостоверяющий стерильность или другие стороны качества.

2. В данном Руководстве не изложены подробные методы для определения чистоты воздуха, поверхностей и т.д. в отношении количества микроорганизмов и частиц. Справочную информацию можно получить из других документов, таких как стандарты EN/ISO.

Раздел 2

Общие требования

3. Стерильную продукцию необходимо производить в чистых зонах, доступ в которые персонала и/или поступление оборудования и материалов должны осуществляться через воздушные шлюзы. Чистые зоны следует обслуживать таким образом, чтобы они отвечали стандарту чистоты; в них необходимо подавать воздух, который прошел через фильтры соответствующей эффективности.

4. Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукции и наполнению следует осуществлять в отдельных зонах внутри чистой зоны. Производственные операции делятся на две категории: во-первых, когда продукцию подвергают конечной стерилизации (в окончательной первичной упаковке), и во-вторых, когда операции на нескольких или всех стадиях выполняют в асептических условиях.

5. Чистые зоны для производства стерильной продукции классифицируют в соответствии с требуемыми характеристиками окружающей среды. Каждая производственная операция требует соответствующего уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии для сведения к минимуму риска контаминации частицами или микроорганизмами продукции или обрабатываемых материалов.

6. Для соответствия требованиям в условиях «эксплуатации» эти зоны должны быть спроектированы так, чтобы обеспечить точно определенный уровень чистоты воздуха в «оснащенном» состоянии. «Оснащенное» состояние – это условие, при котором система чистого помещения полностью подготовлена, производственное оборудование полностью установлено и готово к работе, но персонал отсутствует. «Эксплуатируемое» состояние – это условие, при котором система чистого помещения и оборудования функционирует в установленном режиме с определенным количеством работающего персонала.

7. «Эксплуатируемое» состояние и «оснащенное» состояние должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.

8. Для производства стерильных лекарственных средств выделяют четыре класса:

1) Класс A: локальная зона для операций, которые представляют высокий риск для качества продукции, например: зоны дозирования, укупорки емкостей, открытых ампул и флаконов, осуществления соединений в асептических условиях. Как правило, такие условия обеспечиваются ламинарным потоком воздуха на рабочем месте. Системы ламинарного потока воздуха должны обеспечивать равномерную скорость воздуха в диапазоне 0,36-0,54 м/с (нормативное значение), что применимо к открытому рабочему месту в чистой комнате. Поддержание ламинарности должно быть доказанным и валидированным. В закрытых изоляторах и боксах с перчатками можно использовать однонаправленный поток воздуха с меньшими скоростями.

2) Класс B: класс В является окружающей средой для зоны класса A в случае изготовления и наполнения в асептических условиях.

3) Классы C и D: чистые зоны для осуществления менее критичных стадий производства стерильной продукции.

Раздел 3

Классификация чистых помещений и оборудования с чистым воздухом

9. Чистые помещения и оборудование с чистым воздухом следует классифицировать в соответствии со стандартом EN ISO 14644-1. Установление класса следует четко размежевать с мониторингом окружающей среды при проведении процесса.

10. Максимально допустимое количество частиц в воздухе для каждого класса приведено в таблице ниже.

11. Для установления класса в зонах класса A минимальный объем пробы воздуха из одной точки отбора должен составлять 1 куб.м. Класс A по классификации по количеству частиц в воздухе соответствует классу ISO 4.8 в отношении установления пределов для частиц размером ≥ 5,0 мкм. Класс B (в оснащенном состоянии) по классификации по количеству частиц в воздухе соответствует классу ISO 5 в отношении частиц обоих указанных размеров. Класс C (в оснащенном и эксплуатируемом состоянии) по классификации по количеству частиц в воздухе соответствует классу ISO 7 и ISO 8 соответственно. Класс D (в оснащенном состоянии) по классификации по количеству частиц в воздухе соответствует классу ISO 8. Для установления класса в стандарте EN ISO 14644-1 изложена методология, в которой установлены как минимальное количество точек для отбора проб, так и объем пробы с учетом пределов для количества частиц наибольшего из указанных размеров, а также метод оценки полученных данных.

12. Для установления класса следует использовать портативные счетчики частиц с короткой трубкой для отбора пробы из-за относительно высокого уровня осаждения частиц размером ≥ 5,0 мкм в дистанционных системах для отбора проб с длинными трубками. В случае систем однонаправленного потока воздуха следует использовать изокинетические насадки для отбора проб.

13. В эксплуатируемом состоянии класс может быть доказан во время обычной работы, при моделировании рабочих операций или во время фасовки питательных сред, как того требует моделирование «наихудшего случая». В стандарте EN ISO 14644-2 представлена информация относительно испытаний для доказательства постоянного соответствия установленному классу чистоты.

Раздел 4

Мониторинг чистых помещений и оборудования с чистым воздухом

14. Чистые помещения и оборудование с чистым воздухом следует подвергать рутинному контролю во время работы, а контрольные точки определять на основании формального изучения анализа рисков и результатов, полученных во время установления класса помещения и/или оборудования с чистым воздухом.

15. Для зон класса A контроль частиц следует проводить все время на протяжении критичного процесса, включая сборку оборудования. При надлежащем обосновании исключение составляют процессы с применением загрязняющих веществ, которые могут повредить счетчик частиц или представлять собой опасность (например, живые организмы) или радиологический риск. В таких случаях мониторинг следует осуществлять во время рутинных операций по настройке оборудования до появления риска. Также следует проводить мониторинг во время моделирования операций. Зоны класса A следует контролировать с такой частотой и соответствующим объемом отбираемых проб, чтобы можно было зафиксировать все вмешательства, случайные события и любые повреждения системы, а в случае выхода за предупредительный предел могла быть поднята тревога. Признано, что не всегда является возможным продемонстрировать низкие уровни частиц размером ≥ 5,0 мкм в месте фасовки при ведении технологического процесса из-за образования частиц или капель из самой продукции.

16. Рекомендуется, чтобы такая же система применялась для зон класса B, хотя частота отбора проб может быть меньшей. Важность системы контроля частиц должна быть определена эффективностью разделения между расположенными рядом зонами классов A и B. Зоны класса B следует контролировать с такой частотой и соответствующим объемом отбираемых проб, чтобы можно было зафиксировать изменения уровня контаминации и любые повреждения системы, а в случае выхода за предупредительный предел могла быть поднята тревога.

17. Системы контроля воздуха в отношении частиц могут состоять из независимых счетчиков частиц; из системы последовательно расположенных точек отбора проб, присоединенных трубопроводом к одному счетчику частиц; или объединять эти два подхода. Выбранные системы должны быть подходящими, учитывая размер частиц. Если применяются дистанционные системы отбора проб, следует уделить внимание длине трубки и радиусам любых изгибов трубки, учитывая потери частиц в этой трубке. При выборе системы контроля следует также учитывать любой риск со стороны материалов, которые используют во время производственных операций, например, живых организмов или радиофармацевтических препаратов.

18. Объем проб, отбираемых с целью контроля при использовании автоматизированных систем, как правило, определяется скоростью отбора проб используемой системы. Нет необходимости, чтобы объем проб был таким же, как при официальном подтверждении класса чистых помещений или оборудования с чистым воздухом.

19. В зонах класса A и B мониторинг концентрации частиц размером ≥ 5,0 мкм имеет особенное значение, поскольку это является важным инструментом диагностики для раннего выявления несоответствия. Иногда показатели количества частиц размером ≥ 5,0 мкм могут быть ошибочными из-за электронного шума, постороннего света, случайного стечения обстоятельств и тому подобного. Однако непрерывное или регулярное определение низких уровней является индикатором возможного случая контаминации и должно быть расследовано. Такие случаи могут свидетельствовать о начальном несоответствии системы HVAC, повреждении оборудования для наполнения или могут также указывать на несоблюдение правил во время настройки машины и рутинной работы.

20. Допустимое количество частиц для оснащенного состояния, указанное в Таблице 1.1, должно достигаться после короткого периода очистки на протяжении 15-20 минут (нормативное значение) после завершения работы при отсутствии персонала.

21. Мониторинг зон класса C и D при проведении операций следует осуществлять в соответствии с принципами управления риском для качества. Требования к предупредительному пределу и пределу, требующему принятия мер, будут зависеть от характера выполняемых операций, однако должен быть достигнут рекомендованный “период очистки”.

22. Другие показатели, такие как температура и относительная влажность, зависят от продукции и характера выполняемых операций. Эти параметры не должны влиять на установленные стандарты чистоты.

23. Примеры операций, которые следует выполнять в зонах с разными классами чистоты, приведены ниже в таблице (см. также раздел 7 и раздел 8 приложения 1).

24. При выполнении операций в асептических условиях необходимо проводить частый контроль с использованием таких методов, как седиментация на пластины, отбор проб из объема воздуха и отбор проб с поверхностей (например, с помощью смывов и контактных пластин). Необходимо, чтобы методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не наносили вреда защите зоны. Результаты контроля должны быть рассмотрены при проведении обзора документации протокола серии для выдачи разрешения на выпуск готовой продукции. После выполнения критических операций необходимо проводить контроль поверхностей и персонала. Следует также дополнительно осуществлять микробиологический контроль, когда не проводятся технологические операции, например, после валидации систем, очистки и санитарной обработки.

25. Рекомендованные пределы при микробиологическом контроле чистых зон во время эксплуатации приведены ниже в таблице:

26. По результатам контроля частиц и микроорганизмов должны быть установлены соответствующие пределы: предупредительный предел и предел, требующий принятия мер. В рабочих методиках должны быть описаны корректирующие действия при превышении этих пределов.

Раздел 5

Изолирующая технология

27. Использование изолирующей технологии сокращает необходимость присутствия человека в производственных зонах, в результате чего значительно снижается риск микробиологической контаминации продукции, произведенной в асептических условиях, из окружающей среды. Существует много типов изоляторов и передаточных устройств. Изолятор и окружающая его среда должны быть сконструированы таким образом, чтобы в соответствующей зоне обеспечивалось необходимое качество воздуха. Изоляторы, изготовленные из разных материалов, в большей или меньшей степени подвержены повреждению изоляции и разгерметизации. Конструкции передаточных устройств могут варьировать от устройств с одинарными или двойными дверями к полностью герметизированным системам, включающим устройства для стерилизации.

28. Передача материалов внутрь и наружу устройства является одним из самых серьезных потенциальных источников контаминации. Обычно пространство внутри изолятора является ограниченной зоной, предназначенной для манипуляций с высоким риском, хотя признано, что в рабочей зоне всех таких устройств может отсутствовать ламинарный поток воздуха.

29. Требования к чистоте воздуха в пространстве, окружающем изолятор, зависят от его конструкции и назначения. Чистоту этого пространства следует контролировать; производство в асептических условиях требует, по крайней мере, класса чистоты D.

30. Эксплуатация изоляторов может быть начата только после проведения соответствующей валидации. Валидация должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии, например, качество воздуха внутри и снаружи (окружающего пространства) изолятора, санитарную обработку изолятора, процессы передачи и целостность изолятора.

31. Необходимо проводить рутинный контроль, включающий частые испытания герметичности изолятора и узлов перчатки/рукав.

Раздел 6

Технология выдувания /дозирования /герметизации

32. Устройства для выдувания /дозирования /герметизации – это специально сконструированные машины, где в одном автоматическом комплексе на протяжении одного непрерывного процесса из гранулята термопласта формируют контейнеры (первичные упаковки), которые наполняют и герметизируют. Оборудование для технологии выдувания /дозирования /герметизации, используемое для производства в асептических условиях, с эффективным потоком воздуха класса A может быть установлено в окружающей среде, по крайней мере, класса C при условии использования одежды для классов A/B. Окружающая среда в оснащенном состоянии должна удовлетворять нормам как по количеству частиц, так и по количеству жизнеспособных микроорганизмов, а в эксплуатируемом состоянии – только по количеству жизнеспособных микроорганизмов. Оборудование для технологии выдувания /дозирования /герметизации, используемое при производстве продукции, подвергаемой конечной стерилизации (в окончательной первичной упаковке), должно быть установлено в окружающей среде, по крайней мере, класса D.

33. Учитывая особенности и специфику этой технологии, необходимо уделять особенное внимание, по крайней мере, следующему:

1) конструкции и квалификации оборудования;

2) валидациии воспроизводимости процессов “очистка на месте” и “стерилизация на месте”;

3) пространству чистой комнаты, которое является окружающей средой для размещенного там оборудования;

4) обучению оператора и его одежде;

5) вмешательству в критическую зону оборудования, включая любой монтаж в асептических условиях перед началом дозирования.

Раздел 7

Продукция, подвергаемая конечной стерилизации

34. Подготовку компонентов и изготовление большинства продукции необходимо осуществлять, по крайней мере, в окружающей среде класса D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень риска контаминации частицами и микроорганизмами, подходящий для фильтрации и стерилизации. Если микробная контаминация представляет высокий или особенный риск для продукции, например, когда продукция является хорошей питательной средой для роста микроорганизмов, либо ее стерилизации предшествует достаточно длительное время, либо технологический процесс ведется по большей части в открытых емкостях, приготовление следует осуществлять в окружающей среде класса C.

35. Дозирование продукции перед окончательной стерилизацией следует осуществлять в окружающей среде, по крайней мере, класса C.

36. Если существует повышенный риск контаминации продукции из окружающей среды, например, когда операция дозирования осуществляется медленно, или контейнеры (первичные упаковки) имеют широкое горло или неминуемо находятся открытыми более нескольких секунд перед герметизацией, наполнение следует осуществлять в зоне класса A с окружающей средой, по крайней мере, класса C. Приготовление и фасовку мазей, кремов, суспензий и эмульсий перед окончательной стерилизацией необходимо, как правило, осуществлять в окружающей среде класса C.

Раздел 8

Приготовление в асептических условиях

37. Работу с компонентами (первичной упаковки) после мойки следует осуществлять в окружающей среде, по крайней мере, класса D. Обработку стерильного исходного сырья и компонентов, если в дальнейшем не предусмотрена стерилизация или стерилизующая фильтрация, следует осуществлять в рабочей зоне класса A с окружающей средой класса B.

38. Приготовления растворов, которые во время технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, следует проводить в окружающей среде класса C; если стерилизующая фильтрация не проводится, то подготовку материалов и изготовление продукции необходимо осуществлять в рабочей зоне класса A с окружающей средой класса B.

39. Проводить обработку и фасовку продукции, приготовленной в асептических условиях, следует в рабочей зоне класса A с окружающей средой класса B.

40. Передачу (транспортировку) не окончательно закупоренных контейнеров (первичных упаковок) с продукцией, например, лиофилизированной, до завершения процесса укупорки необходимо осуществлять или в зоне класса A, находящейся в окружающей среде класса B, или в герметических передаточных боксах в окружающей среде класса B.

41. Изготовление и фасовку стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий необходимо проводить в рабочей зоне класса A, находящейся в окружающей среде класса B, если продукция находится в открытых емкостях и в дальнейшем не подвергается стерилизующей фильтрации.

Раздел 9

Персонал

42. Требуется, чтобы в чистых зонах присутствовало лишь минимальное количество необходимого персонала; это особенно важно при обработке в асептических условиях. Инспекцию и контроль, насколько возможно, следует осуществлять извне чистых зон.

43. Весь персонал (включая сотрудников, занимающихся уборкой и техническим обслуживанием), который работает в таких зонах, должен регулярно проходить обучение по дисциплинам, связанным с надлежащим производством стерильной продукции, включая вопросы гигиены и основы микробиологии. Если необходимо, чтобы посторонние сотрудники, не прошедшие такого обучения (например, работающие по контракту строители или наладчики оборудования), находились в чистом помещении, то они должны быть подробно проинструктированы, и за ними должно быть установлено строгое наблюдение.

44. Персонал, принимающий участие в обработке материалов из тканей животных или работающий с культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем производственном процессе, не должен входить в зоны производства стерильной продукции, если он не придерживается строгих и четко установленных процедур в отношении входа.

45. Необходимы строгие требования к личной гигиене и чистоте. Сотрудники, занятые в производстве стерильных лекарственных средств, должны быть проинструктированы о том, что они обязаны сообщать о любых обстоятельствах, которые могут быть причиной распространения анормального количества или типов загрязнений; при возникновении таких обстоятельств желательны периодические проверки здоровья сотрудников. Действия, необходимые в отношении персонала, который может стать источником микробиологической контаминации, должны определяться назначенным компетентным лицом.

46. В чистых зонах не допускается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также использовать косметику.

47. Переодеваться и мыться необходимо в соответствии с письменными методиками, разработанными так, чтобы свести к минимуму риск контаминации одежды для работы в чистых зонах или внесения загрязнения в чистые зоны.

48. Необходимо, чтобы одежда и ее качество соответствовали процессу и классу рабочей зоны. Одежду следует носить таким образом, чтобы защитить продукцию от контаминации.

49. Описание необходимой одежды для каждого класса приведено ниже.

1) Класс D: волосы и борода (при наличии) должны быть закрыты. Следует носить обычный защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы. Должны быть приняты соответствующие меры для предотвращения любой контаминации чистой зоны извне.

2) Класс C: волосы, а также борода и усы (при их наличии) должны быть закрыты. Необходимо носить комбинезон или брючный костюм, плотно прилегающий на запястьях и имеющий высокий воротник, а также соответствующую обувь или бахилы. От них практически не должны отделяться волокна или частицы.

3) Класс A/B: головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии); он должен быть вставлен в воротник костюма; необходимо на лице носить маску для предотвращения распространения капелек. Следует носить соответствующим образом простерилизованные и неопудренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованную или продезинфицированную обувь. Нижние края штанов должны быть вставлены в обувь, а рукава одежды – в перчатки. Защитная одежда практически не должна выделять волокна или частицы и должна задерживать частицы, которые отделяются от тела.

50. Уличную одежду запрещается вносить в комнаты для переодевания, которые ведут в помещения классов B и C. Каждый рабочий в зоне класса A/B должен быть обеспечен чистой стерильной (простерилизованной или прошедшей соответствующую санитарную обработку) защитной одеждой на каждую рабочую смену. Перчатки во время работы необходимо регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки необходимо менять, по крайней мере, каждую смену.

51. Одежду для чистых помещений необходимо очищать и обращаться с ней таким образом, чтобы она не подвергалась дополнительному загрязнению, которое впоследствии может стать причиной контаминации. Эти работы следует выполнять в соответствии с письменными методиками. Для такой одежды желательно иметь отдельные прачечные. Неправильная обработка одежды повреждает волокна ткани, что увеличивает риск отделения частиц.

Раздел 10

Помещения

52. В чистых зонах все открытые поверхности должны быть гладкими, непроницаемыми и неповрежденными, чтобы свести к минимуму образование и накопление частиц или микроорганизмов, а также позволить многократно применять моющие и при необходимости дезинфицирующие средства.

53. Для уменьшения накопления пыли и облегчения уборки в помещениях не должно быть не поддающихся очистке углублений и должно быть как можно меньше выступающих краев, полок, шкафов и оборудования. Двери должны быть сконструированы без углублений, недоступных для очистки; по этой же причине нежелательно использовать раздвижные двери.

54. Подвесные потолки должны быть герметизированы с целью предотвращения контаминации из пространства над ними.

55. Трубы, каналы и другие системы снабжения должны быть установлены таким образом, чтобы не образовывались углубления и незакрытые отверстия, а также отсутствовали поверхности, не доступные для очистки.

56. Запрещено располагать раковины и сливы в зонах класса A/В, где производство должно осуществляться в асептических условиях. В других зонах между машиной и раковиной или стоком должны быть воздушные пространства. Стоки в полу в чистых комнатах с более низким классом чистоты должны быть обеспечены сифонами или водяными затворами для предотвращения обратного потока.

57. Комнаты для переодевания должны быть сконструированы как воздушные шлюзы и должны использоваться для обеспечения физического разделения разных этапов смены одежды и, таким образом, сводить к минимуму контаминацию защитной одежды микроорганизмами и частицами. Они должны эффективно вентилироваться отфильтрованным воздухом. Последняя часть комнаты для переодевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и зона, в которую она ведет. Иногда желательно использовать отдельные комнаты для смены одежды на входе и на выходе из чистых зон. Как правило, устройства для мойки рук должны быть только в начале комнат для переодевания.

58. Обе двери воздушного шлюза не могут быть открыты одновременно. Для предотвращения одновременного открывания более одной двери должна работать блокировочная система или система визуального и/или звукового предупреждения.

59. Подача отфильтрованного воздуха должна обеспечивать повышенное давление относительно окружающих зон с более низким классом чистоты при всех рабочих условиях, а воздушный поток должен эффективно обтекать зону. Смежные помещения с разными классами чистоты должны иметь разницу в давлении 10-15 Па (нормативное значение). Особое внимание следует уделять защите зоны наибольшего риска для качества продукции, то есть окружающей среде, непосредственному влиянию которой подвергается продукция или очищенные компоненты, контактирующие с продукцией. Допускаются разные рациональные модификации, связанные с подачей воздуха и разницей давлений, которые могут быть необходимы при наличии некоторых материалов, например, патогенных, высокотоксичных, радиоактивных или живых вирусов или бактериальных материалов, или препаратов из них. Для некоторых операций может быть необходима деконтаминация технических средств и обработка воздуха, выходящего из чистой зоны.

60. Необходимо продемонстрировать, что характер воздушных потоков не представляет риска контаминации, например, что с воздушным потоком в зону наибольшего риска для качества продукции не поступают частицы, источниками которых является человек, проводимая операция или машина.

61. Должна быть предусмотрена система предупреждения, оповещающая о недостаточной подаче воздуха. Если разница в давлении между двумя помещениями является важной, то между ними необходимо установить приборы, показывающие разницу давления. Разность давлений следует регулярно записывать или документировать иным способом.

Раздел 11

Оборудование

62. Не допускается, чтобы через перегородку, отделяющую зону класса A или В от производственной зоны с более низкой чистотой воздуха, проходила лента конвейера за исключением случаев, когда сама лента подвергается непрерывной стерилизации (например, в тоннеле для стерилизации).

63. Насколько это возможно практически, оборудование, фиттинги и средства обслуживания должны быть спроектированы и установлены таким образом, чтобы рабочие операции, техническое обслуживание и ремонтные работы можно было проводить вне чистой зоны. Если необходима стерилизация, то она должна быть проведена после максимально полного монтажа оборудования.

64. Если обслуживание оборудования было проведено внутри чистой зоны, и необходимые нормы чистоты и/или асептики были нарушены во время этой работы, то зона должна быть очищена, продезинфицирована и/или простерилизована (в зависимости от того, что подходит) до возобновления процесса.

65. Установки для подготовки воды и системы ее распределения следует проектировать, конструировать и эксплуатировать так, чтобы обеспечить надежное снабжение водой соответствующего качества. Их нельзя эксплуатировать сверх проектной мощности. Воду для инъекций необходимо производить, хранить и распределять таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например, за счет ее постоянной циркуляции при температуре выше 70°C.

66. Все оборудование, такое как стерилизаторы, системы обработки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы обработки, получения, хранения и распределения воды должно подлежать валидации и плановому техническому обслуживанию; на его повторное введение в действие должно быть выдано разрешение.

Раздел 12

Санитария

67. Санитарная обработка чистых зон имеет особо важное значение. Зоны необходимо тщательно очищать в соответствии с письменной программой. В случае проведения дезинфекции следует применять несколько типов дезинфицирующих средств. Для выявления развития резистентных штаммов следует проводить регулярный контроль.

68. Моющие и дезинфицирующие средства необходимо контролировать в отношении микробиологической чистоты. Их растворы следует держать в предварительно очищенных контейнерах (таре) и хранить лишь на протяжении установленных сроков, за исключением тех растворов, которые простерилизованы. Моющие и дезинфицирующие средства, используемые в зонах классов A и B, перед использованием должны быть стерильными.

69. Для снижения микробиологической контаминации в недоступных местах может быть полезна фумигация чистых зон.

Раздел 13

Обработка

70. На всех производственных стадиях, включая стадии, предшествующие стерилизации, необходимо принимать меры, сводящие к минимуму контаминацию.

71. Препараты микробиологического происхождения не следует производить или фасовать в зонах, используемых для обработки других лекарственных средств; однако вакцины, содержащие убитые микроорганизмы или бактериальные экстракты, после инактивации могут быть расфасованы в тех же помещениях, что и другие стерильные лекарственные средства.

72. Валидация процессов, проводимых в асептических условиях, должна включать моделирующее процесс испытание с использованием питательной среды (фасовка питательных сред). Питательную среду следует выбирать с учетом лекарственной формы препарата, а также селективности, прозрачности, концентрации и пригодности питательной среды для стерилизации.

73. Моделирующее процесс испытание должно наиболее полно имитировать рутинный технологический процесс в асептических условиях и включать все последующие критические стадии производства. Также следует учитывать различные вмешательства, которые могут возникнуть во время нормального технологического процесса, а также в условиях «наихудшего случая».

74. Моделирующие процесс испытания при первичной валидации должны включать три последовательных удовлетворительных моделирующих испытания для каждой смены; потом их следует повторять через установленные промежутки времени, а также после любого значительного изменения в системе HVAC, в оборудовании, процессе или количестве смен. Как правило, моделирующие процесс испытания следует повторять дважды в год для каждой смены и процесса.

75. Количество контейнеров (первичных упаковок), предназначенных для фасовки питательных сред, должно быть достаточным, чтобы обеспечить достоверную оценку. В случае небольших серий количество контейнеров для фасовки питательных сред должно, как минимум, соответствовать размеру серии продукции. Необходимо стремиться к отсутствию роста микроорганизмов, однако следует применять такие нормы:

1) если наполняли менее 5000 единиц, не должно быть ни одной контаминированной единицы;

2) если наполняли от 5000 до 10000 единиц:

а) одна (1) контаминированная единица является основанием для расследования с рассмотрением повторной фасовки питательных сред;

b) две (2) контаминированные единицы рассматриваются как основание для проведения ревалидации после расследования;

3) если наполняли свыше 10000 единиц:

а) одна (1) контаминированная единица является основанием для расследования;

b) две (2) контаминированные единицы рассматриваются как основание для проведения ревалидации после расследования.

76. При любом количестве единиц периодические случаи микробной контаминации могут указывать на контаминацию с низким уровнем загрязнения, что должно быть расследовано. Расследование значительных неудач должно включать исследование потенциального влияния на гарантирование стерильности серий, произведенных после последней успешной фасовки питательных сред.

77. Необходимо обеспечить, чтобы любая валидация не создавала риска для технологических процессов.

78. Источники воды, оборудование для обработки воды и обработанную воду необходимо регулярно контролировать на химическую и биологическую контаминацию, а также при необходимости на контаминацию эндотоксинами. Результаты контроля и любых предпринятых действий следует протоколировать.

79. В чистых зонах, особенно когда проводится обработка в асептических условиях, деятельность персонала должна быть минимальной, а его передвижение методическим и контролируемым во избежание избыточного выделения частиц и микроорганизмов, обусловленного усиленной двигательной активностью. Температура и влажность окружающей среды должны быть не очень высокими, чтобы не создавать дискомфорта с учетом свойств используемой одежды.

80. Микробиологическая контаминация исходного сырья должна быть минимальной. Спецификации должны содержать требования в отношении микробиологической чистоты, если необходимость этого была установлена в результате мониторинга.

81. В чистых зонах необходимо сводить к минимуму наличие контейнеров и материалов, которым свойственно образование волокон.

82. Там, где возможно, следует принимать меры, чтобы сводить к минимуму контаминацию готовой продукции частицами.

83. По окончании процесса очистки компонентов (первичных упаковок), контейнеров (емкостей) и оборудования с ними следует обходиться так, чтобы не происходила их повторная контаминация.

84. Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией компонентов, контейнеров и оборудования, а также время между их стерилизацией и последующим использованием должны быть минимальными и иметь ограничение по времени, соответствующее условиям хранения.

85. Время между началом приготовления растворов и их стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должно быть минимальным. Необходимо установить максимально допустимое время для каждого вида продукции с учетом ее состава и утвержденных способов хранения.

86. Перед стерилизацией необходимо контролировать уровень микробной нагрузки. Должны быть установлены рабочие пределы контаминации непосредственно перед стерилизацией, которые соотносятся с эффективностью используемого метода. Уровень микробной нагрузки следует количественно определять для каждой серии как продукции, наполненной в асептических условиях, так и продукции, подвергаемой конечной стерилизации. Если для препаратов, подвергаемых конечной стерилизации, установлены более жесткие параметры стерилизации, уровень микробной нагрузки можно контролировать только через соответствующие интервалы времени согласно графику. В случае систем выпуска по параметрам количественное определение уровня микробной нагрузки следует проводить для каждой серии и рассматривать как испытание в процессе производства. При необходимости следует контролировать уровень эндотоксинов. Все растворы, особенно инфузионные жидкости большого объема, необходимо подвергать стерилизующей фильтрации, по возможности, непосредственно перед фасовкой.

87. Компоненты, контейнеры, оборудование и любые другие предметы, необходимые в чистой зоне, особенно при работе в асептических условиях должны быть простерилизованы и переданы туда через вмонтированный в стену стерилизатор с двусторонним доступом или иным способом, предотвращающим контаминацию. Необходимо, чтобы негорючие газы проходили через фильтры, задерживающие микроорганизмы.

88. Эффективность любой новой процедуры должна быть подтверждена при валидации, которую необходимо регулярно повторять в соответствии с планом, учитывающим график эксплуатации, а также при любом значительном изменении в процессе или оборудовании.

Раздел 14

Стерилизация

89. Все процессы стерилизации должны пройти валидацию. Особое внимание следует уделять, если выбранный способ стерилизации не описан в действующем издании Европейской фармакопеи, или когда он используется для продукции, которая не является простым водным или масляным раствором. При возможности, термическая стерилизация должна быть способом выбора. Во всех случаях процесс стерилизации должен соответствовать Сертификату регистрации и Разрешении на производство.

90. Перед выбором любого процесса стерилизации необходимо продемонстрировать с помощью физических измерений и, если возможно, биологических индикаторов, что он подходит для данной продукции и эффективен для достижения необходимых условий стерилизации во всех частях каждого типа загрузки. Валидацию процесса необходимо повторять через установленные графиком промежутки, но не реже одного раза в год, а также всегда в случае внесения существенных изменений в оборудование. Необходимо хранить протоколы с результатами.

91. Для эффективной стерилизации весь материал в целом должен быть подвергнут необходимой обработке, а процесс организован таким образом, чтобы гарантировать, что это было достигнуто.

92. Для всех процессов стерилизации необходимо разработать способы загрузки и провести их валидацию.

93. Применение биологических индикаторов следует рассматривать только как дополнительный метод контроля стерилизации. Биологические индикаторы необходимо хранить и использовать в соответствии с инструкциями производителя, а их качество контролировать методами позитивного контроля. В случае использования биологических индикаторов необходимо принять строгие меры, предотвращающие микробную контаминацию из самих индикаторов.

94. Должны быть четкие способы дифференциации непростерилизованной продукции и продукции, прошедшей стерилизацию. Каждая корзина, лоток или другая тара для продукции или компонентов (первичных упаковок) должны быть четко маркированы с указанием названия материала, номера его серии и обозначения, простерилизован он или нет. При необходимости могут быть использованы такие индикаторы, как автоклавная лента для указания того, прошла ли серия (или часть серии) процесс стерилизации, однако они не дают достоверного указания, действительно ли серия стерильна.

95. Для каждого цикла стерилизации необходимо составлять протоколы. Они должны быть утверждены, что является частью процедуры выдачи разрешения на выпуск серии.

Раздел 15

Термическая стерилизация

96. Каждый цикл термической стерилизации должен быть записан на диаграмме время/температура с соответствующей длиной шкалы или с помощью другого соответствующего оборудования, имеющего необходимую правильность и прецизионность. Место расположения температурных датчиков, используемых для контроля и/или записи, должно быть определено во время валидации и в случае необходимости также проверено с помощью другого независимого температурного датчика, расположенного в том же месте.

97. Можно также использовать химические или биологические индикаторы, но они не могут заменять физические измерения.

98. Должно быть предусмотрено достаточное время, чтобы вся загрузка во всем объеме достигла необходимой температуры до того, как будет начат отсчет времени стерилизации. Этот период должен быть определен для каждого типа стерилизуемой загрузки.

99. После завершения высокотемпературной фазы цикла термической стерилизации должны быть приняты меры предосторожности, предотвращающие контаминацию простерилизованной загрузки во время охлаждения. Любая охлаждающая жидкость или газ, контактирующие с продукцией, должны быть простерилизованы за исключением тех случаев, когда гарантируется, что ни один негерметичный контейнер не будет разрешен для использования.

Раздел 16

Влажный жар

100. Для контроля процесса стерилизации влажным жаром необходимо проверять как температуру, так и давление. Регулирующие приборы, как правило, должны быть независимы от контролирующих приборов и от записывающих устройств. При использовании для этих целей автоматизированных систем управления и мониторинга они должны пройти валидацию, чтобы гарантировать соблюдение требований к критическому процессу. Нарушения в системе и в цикле стерилизации должны регистрироваться системой контроля и находиться под надзором оператора. На протяжении периода стерилизации показания независимого индикатора температуры следует постоянно проверять по сравнению с показаниями диаграммного самописца. Для стерилизаторов, оборудованных стоком на дне камеры, также может быть необходимо регистрировать температуру в этом месте на протяжении всего периода стерилизации. Необходимы частые испытания на герметичность камеры, если цикл стерилизации включает вакуумную фазу.

101. Объекты, которые должны быть простерилизованы, кроме продукции в герметичных контейнерах (первичных упаковках), должны быть завернуты в материал, пропускающий воздух и пар, но предотвращающий повторную контаминацию после стерилизации. Все части загрузки должны находиться в контакте со стерилизующим агентом при необходимой температуре на протяжении необходимого времени.

102. Необходимо обеспечить, чтобы для стерилизации применялся пар надлежащего качества, не содержащий такого количества примесей, которое могло бы вызывать контаминацию продукции или оборудования.

Раздел 17

Сухой жар

103. Применяемый процесс стерилизации сухим жаром должен предусматривать циркуляцию воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления для предотвращения поступления в нее нестерильного воздуха. Весь подаваемый воздух должен быть пропущен через фильтры НЕРА. Если этот процесс предназначен также для устранения пирогенов, то, как часть валидации, должны быть проведены испытания с преднамеренным использованием эндотоксинов.

Раздел 18

Стерилизация облучением

104. Стерилизация облучением используется главным образом для стерилизации чувствительных к нагреванию материалов и продукции. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к излучению, следовательно, этот метод допустим только тогда, когда было экспериментально подтверждено отсутствие вредного влияния на продукцию. Ультрафиолетовое облучение, как правило, не является приемлемым способом стерилизации.

105. Во время процесса стерилизации необходимо измерять дозу излучения. Для этих целей целесообразно использовать дозиметры, показания которых не зависят от интенсивности излучения, но обеспечивают количественную регистрацию дозы излучения, поглощенную стерилизуемой продукцией. Дозиметры должны быть размещены среди загрузки в достаточном количестве и на достаточно близком расстоянии друг от друга, чтобы гарантировать наличие дозиметров во всех местах, подвергаемых облучению. Пластмассовые дозиметры следует применять лишь в пределах срока действия их калибровки. Показания дозиметров необходимо снимать в течение короткого отрезка времени после облучения.

106. Для дополнительного контроля могут быть использованы биологические индикаторы.

107. Процедуры валидации должны гарантировать, что учтено влияние разной плотности укладок.

108. Процедуры обращения с материалами должны предотвращать путаницу между облученными и необлученными материалами. На каждой упаковке также должен быть чувствительный к излучению цветовой индикатор для того, чтобы отличить облученные упаковки от необлученных.

109. Общая доза излучения должна быть дана на протяжении определенного короткого промежутка времени.

Раздел 19

Стерилизация оксидом этилена

110. Этот метод может быть использован только тогда, когда невозможно использование другого способа. Во время валидации процесса должно быть доказано, что отсутствует повреждающее влияние на продукцию, а предусмотренные для дегазации условия и время таковы, что количество остаточного газа и продуктов реакции будет находиться в установленных пределах, приемлемых для данного типа продукции или материала.

111. Существенное значение имеет непосредственный контакт между газом и микробными клетками; необходимо принять меры предосторожности, которые устраняют возможность проникновения микроорганизмов в такие материалы, как кристаллы или сухой белок. Тип и количество упаковочных материалов могут существенно повлиять на процесс.

112. Перед обработкой газом должно быть обеспечено соответствие влажности и температуры материалов требованиям процесса. Необходимое для этого время следует привести в соответствие с противоположным требованием – свести к минимуму время перед стерилизацией.

113. Каждый цикл стерилизации следует контролировать с помощью соответствующих биологических индикаторов, необходимое количество которых должно быть равномерно распределено по всей загрузке. Полученная при этом информация должна составлять часть протокола серии.

114. Для каждого цикла стерилизации должны быть составлены протоколы с указанием времени полного завершения цикла, давления, температуры и влажности в камере во время процесса, а также концентрации и общего количества использованного газа. Давление и температуру следует регистрировать на протяжении всего цикла на диаграмме. Этот (эти) протокол(ы) должен(ны) составлять часть протокола серии.

115. Загрузку после стерилизации следует хранить под контролем в условиях вентиляции, чтобы обеспечить снижение до установленного предела содержания остаточного газа и продуктов реакции. Этот процесс должен пройти валидацию.

Раздел 20

Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть

простерилизованы в окончательной первичной упаковке

116. Если возможна стерилизация в окончательной первичной упаковке, то одна фильтрация не может рассматриваться как достаточный способ. Принимая во внимание имеющиеся в распоряжении методы, следует отдавать предпочтение стерилизации паром. Если продукция не может быть простерилизована в окончательной первичной упаковке, то растворы или жидкости могут быть профильтрованы через стерильный фильтр с номинальным размером пор 0,22 мкм (или менее) или через фильтр с аналогичной способностью задерживать микроорганизмы в предварительно простерилизованные контейнеры (первичные упаковки). Такие фильтры могут удалять большинство бактерий и плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. Поэтому должна быть рассмотрена возможность дополнения процесса фильтрации термической обработкой определенной степени.

117. В результате того, что при стерилизующей фильтрации по сравнению с другими процессами стерилизации существует потенциальный дополнительный риск, непосредственно перед фасовкой может быть целесообразна вторая фильтрация через дополнительный простерилизованный фильтр, задерживающий микроорганизмы. Последнюю стерилизующую фильтрацию необходимо осуществлять как можно ближе к месту фасовки.

118. Способность фильтров отделять волокна должна быть минимальной.

119. Целость стерилизующего фильтра должна быть проверена перед применением и подтверждена сразу же после использования соответствующим методом, таким как «точка пузырька», диффузионный поток или проверка удержания давления. При валидации следует установить время, необходимое для фильтрации известного объема нерасфасованного раствора, и разницу в давлении по разные стороны фильтра; любые существенные отклонения от этих параметров во время рутинного производства следует записывать и исследовать. Результаты таких проверок должны быть внесены в протокол серии. Целость критических газовых и воздушных выходных фильтров необходимо подтверждать после использования. Целость других фильтров необходимо подтверждать через соответствующие промежутки времени.

120. Один и тот же фильтр не следует использовать на протяжении более одного рабочего дня за исключением случаев, когда более длительное использование прошло валидацию.

121. Фильтр не должен влиять на продукцию путем удерживания ее ингредиентов или выделения в нее веществ.

Раздел 21

Окончание процесса производства стерильной продукции

122. Частично закупоренные флаконы с лиофилизированной продукцией следует обрабатывать в условиях класса A на протяжении всего времени, пока не будет полностью вставлена пробка.

123. Контейнеры (первичные упаковки) должны быть укупорены соответствующими способами, которые прошли валидацию. Контейнеры, закрытые запайкой, например, стеклянные или пластмассовые ампулы, в 100% случаев необходимо испытывать на целость. Образцы других первичных упаковок следует проверять на целость согласно соответствующим методикам.

124. Система укупорки контейнера в случае флаконов, заполняемых в асептических условиях, не является целостной до тех пор, пока алюминиевый колпачок не будет обжат на закупоренном пробкой флаконе. То есть обжим колпачка необходимо осуществлять сразу, насколько это возможно, после укупорки пробкой.

125. Поскольку оборудование, используемое для обжима колпачков на флаконах, может быть источником большого количества невидимых частиц, его следует располагать как отдельную позицию, которая оборудована адекватной системой вытяжной вентиляции.

126. Обжим колпачков на флаконах можно осуществлять в асептических условиях с применением простерилизованных колпачков или в условиях чистого помещения вне асептической зоны. Если принят последний подход, флаконы должны быть защищены путем пребывания в условиях класса A, пока не покинут асептическую зону, и в дальнейшем закупоренные пробками флаконы должны быть защищены путем подачи чистого воздуха класса A, пока на них не будут обжаты колпачки.

127. Флаконы без пробок, или в которых пробки смещены, следует удалить до обжима колпачков. Если при обжиме колпачков необходимо вмешательство человека, следует использовать соответствующую технологию для предотвращения непосредственного контакта с флаконами и минимизации микробной контаминации.

128. Для обеспечения необходимых условий и сведения к минимуму непосредственного вмешательства человека в операцию обжима колпачков может быть целесообразным использование ограничивающих доступ барьеров и изоляторов.

129. Контейнеры (первичные упаковки), закупоренные под вакуумом, необходимо проверять на сохранение вакуума после соответствующего, заранее определенного промежутка времени.

130. Заполненные контейнеры (первичные упаковки) с продукцией для парентерального введения необходимо контролировать поштучно на посторонние включения или другие дефекты. Если контроль проводится визуально, то его следует осуществлять при соответствующих и контролируемых условиях освещения и фона. Операторы, осуществляющие контроль, должны регулярно проходить проверку зрения при необходимости в очках; при выполнении такого вида контроля следует предоставлять частые перерывы. Если используются другие методы контроля, то процесс должен пройти валидацию, а эксплуатационные качества оборудования необходимо периодически проверять. Результаты необходимо протоколировать.

Раздел 22

Контроль качества

131. Испытание готовой продукции на стерильность необходимо рассматривать только как завершающий этап в серии контрольных мероприятий, гарантирующих стерильность. Необходимо, чтобы это испытание прошло валидацию для каждой соответствующей продукции.

132. В тех случаях, когда санкционирована выдача разрешения на выпуск по параметрам, особое внимание должно быть уделено валидации и мониторингу всего производственного процесса.

133. Образцы, отобранные для проведения испытания на стерильность, должны быть репрезентативными для всей серии, но особенно необходимо отбирать образцы из тех частей серии, для которых предполагается наибольший риск контаминации, например:

1) для продукции, дозирование которой осуществлялось в асептических условиях, образцы должны включать контейнеры (первичные упаковки), в которые происходила фасовка в начале и в конце изготовления серии, а также после любого значительного вмешательства;

2) для продукции, подвергнутой термической стерилизации в окончательной первичной упаковке, должно быть уделено внимание отбору проб из потенциально самых холодных частей загрузки.

Приложение 2

к Руководству по Надлежащей

производственной практике лекарственных

средств (GMP) для человека

ПРОИЗВОДСТВО БИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА

Раздел 1

Область применения

1. Способы, используемые при производстве биологических лекарственных средств, являются критическим фактором, определяющим соответствующий регуляторный контроль. Поэтому биологические лекарственные средства могут быть определены как таковые по способам производства. Действие данного приложения распространяется на биологические лекарственные средства, включая: вакцины, иммунные сыворотки, антигены, гормоны, цитокины, энзимы и другие продукты ферментации (в том числе моноклональные антитела и продукцию, получаемые по технологии рекомбинантной ДНК), изготовленные с помощью указанных ниже способов:

a) культивированием микроорганизмов за исключением получения по технологии рекомбинантной ДНК (не все положения данного приложения необходимо применять к продукции, получаемой этим способом);

b) культивированием микроорганизмов и клеток, включая получение по технологиям рекомбинантной ДНК или гибридомы;

c) экстракцией из биологических тканей;

d) репродукцией живых агентов в эмбрионах или животных.

2. Данное приложение не содержит детальных требований к специфическим классам биологических препаратов. Следовательно, необходимо также учитывать требования других руководств, изданных Комитетом по патентованным лекарственным препаратам (Committee for Proprietary Medicinal Products – CPMP) например, руководства по моноклональным антителам и руководства по препаратам, получаемым по технологии рекомбинантной ДНК, которые содержатся в томе 3 “The rules governing medicinal products in the European Community”.

Раздел 2

Принцип

3. Производство биологических лекарственных средств имеет определенные специфические черты, вытекающие из природы продукции и характера процессов. Характер производства, контроля и применения биологических лекарственных средств требует некоторых особых мер предосторожности.

4. В отличие от обычных лекарственных средств, которые производят с использованием химических и физических технологий с высокой степенью постоянства, изготовление биологических лекарственных средств связано с биологическими процессами и материалами, такими как культивирование клеток или экстракция веществ из живых организмов. Этим биологическим процессам присуща изменчивость, поэтому диапазон и характер сопутствующих продуктов варьирует. Более того, материалы, используемые в процессах культивирования, сами являются хорошей питательной средой для роста контаминирующих микроорганизмов.

5. Контроль биологических лекарственных средств, как правило, связан с биологическими аналитическими методиками, которые более вариабельны, чем физико-химические определения. Поэтому в производстве биологических лекарственных средств большое значение имеет контроль в процессе производства.

Раздел 3

Персонал

6. Весь персонал (включая сотрудников, проводящих очистку, техническое обслуживание и контроль качества), работающий в зонах, где производят биологические лекарственные средства, должен пройти дополнительное обучение, учитывающее специфику производимой продукции и работы с ней. Персоналу должна быть предоставлена соответствующая информация; он должен пройти подготовку по гигиене и микробиологии.

7. Лица, ответственные за технологический процесс и контроль качества, должны иметь адекватную подготовку по соответствующим научным дисциплинам, таким как бактериология, биология, биометрия, химия, медицина, фармация, фармакология, вирусология, иммунология и ветеринария, а также достаточный практический опыт, позволяющий им управлять тем процессом, к которому они имеют отношение.

8. Для гарантирования безопасности продукции должен быть принят во внимание иммунологический статус персонала. Все сотрудники, занятые в технологическом процессе, обслуживании, проведении испытаний и уходе за животными (включая инспекторов), при необходимости должны быть вакцинированы соответствующими специфическими вакцинами и должны проходить регулярные медицинские осмотры. Отдельно от очевидной проблемы риска для персонала подвергнуться влиянию инфицирующих агентов, действию сильных токсинов или аллергенов, необходимо предотвращать риск контаминации произведенной серии инфицирующими агентами. Как правило, в производственные зоны не следует допускать посетителей.

9. Сотрудники с любыми изменениями в иммунологическом статусе, которые могут неблагоприятно повлиять на качество продукции, должны прекратить работу в производственной зоне. В производстве БЦЖ-вакцины и туберкулина могут быть задействованы только те сотрудники, которых тщательно контролируют путем регулярных проверок иммунологического статуса или рентгенографии грудной клетки.

10. В течение рабочего дня персонал из зон, где на него возможно воздействие живых организмов или животных, не должен заходить в зоны, где работают с другой продукцией или другими организмами. Если эти перемещения неизбежны, то персонал, занятый в таком производстве, должен следовать четко установленным методикам по деконтаминации, включая смену одежды и обуви и при необходимости принятие душа.

Раздел 4

Помещения и оборудование

11. Степень контроля окружающей среды в отношении контаминации частицами и микроорганизмами в производственных помещениях должна быть соответственной виду продукции и этапу технологического процесса с учетом уровня контаминации исходного сырья и риска для готовой продукции.

12. Риск перекрестной контаминации между биологическими лекарственными средствами, особенно на тех стадиях, когда используются живые организмы, может потребовать дополнительных мер предосторожности, касающихся технических средств и оборудования, таких как использование специально предназначенных технических средств и оборудования, производство на основании принципа проведения кампаний и применение закрытых систем. Уровень разделения, необходимый для предотвращения перекрестной контаминации, определяется природой продукции, а также используемым оборудованием.

13. В принципе, специально предназначенные технические средства необходимы для производства БЦЖ-вакцины и при работе с живыми организмами, используемыми в производстве туберкулина.

14. Специально предназначенные технические средства необходимо использовать при работе с Bacillus anthracis, Clostridium botulinum и Clostridium tetani до завершения процесса инактивации.

15. Производство на основании принципа проведения кампаний может быть применимо для других спорообразующих организмов при условии, что технические средства специально предназначены для этой группы препаратов и только один вид продукции производится в любой текущий момент времени.

16. Одновременное производство разных препаратов в одной зоне с использованием закрытых систем биореакторов может быть допустимо только для моноклональных антител и препаратов, производимых по технологии рекомбинантной ДНК.

17. Технологические этапы, следующие после сбора культуры, можно осуществлять одновременно в одной и той же производственной зоне при условии, что приняты адекватные меры предосторожности, предотвращающие перекрестную контаминацию. Для инактивированных вакцин и токсинов такую параллельную обработку следует осуществлять только после инактивации культуры или после детоксикации.

18. Работу со стерильной продукцией необходимо вести в зонах с повышенным давлением, но в особых зонах в точках локализации патогенных микроорганизмов должно быть пониженное давление, применяемое в целях изоляции. Если для работы в асептических условиях с патогенными микроорганизмами используются зоны с пониженным давлением или безопасные боксы, то они должны находиться внутри стерильной зоны с повышенным давлением.

19. В производственных зонах для фильтрации воздуха должны быть специальные установки; не допускается рециркуляция воздуха из зон, где работают с живыми патогенными организмами.

20. Расположение и планировка производственных зон и оборудования должны позволять проводить эффективную очистку и деконтаминацию (например, фумигацию). Адекватность методик очистки и деконтаминации должна быть валидирована.

21. Оборудование, используемое для работы с живыми организмами, должно быть сконструировано так, чтобы поддерживать культуры в чистом виде; должна быть исключена контаминация от внешних источников во время работы.

22. Системы трубопроводов, вентилей и вентиляционных фильтров необходимо конструировать надлежащим образом для облегчения очистки и стерилизации. Предпочтительно использование систем «очистка на месте» и «стерилизация на месте». Вентили на ферментационных сосудах должны быть приспособлены для полной стерилизации паром. Необходимо, чтобы воздушные фильтры были гидрофобными, а срок их службы был подтвержден валидацией.

23. Первичную изоляцию следует конструировать и испытывать так, чтобы можно было продемонстрировать отсутствие риска утечки.

24. Стоки, которые могут содержать патогенные микроорганизмы, необходимо эффективно обеззараживать.

25. Из-за вариабельности биологических препаратов или процессов во время технологического процесса может возникнуть необходимость измерять или взвешивать некоторые добавки или ингредиенты (например, буферы). В этих случаях допускается хранение небольших запасов таких веществ в производственной зоне.

Раздел 5

Животные: помещения и уход

26. Животных используют для производства большого количества биологических препаратов, например: полиомиелитной вакцины (обезьяны), змеиных противоядий (лошади и козы), антирабических вакцин (кролики, мыши и хомяки) и сывороточного гонадотропина (лошади). Кроме того, животные могут быть также использованы при контроле качества многих сывороток и вакцин, например: коклюшной вакцины (мыши), пирогенности (кролики), БЦЖ-вакцины (морские свинки).

27. Общие требования к помещениям, содержанию в карантине и уходу за животными представлены в Законе № 265 от 28.07.2006 об охране животных, используемых в экспериментальных или других научных целях. Помещения для животных, используемых при изготовлении и контроле биологических препаратов, должны быть отделены от зон производства и контроля. Состояние здоровья животных, из которых получают исходное сырье, и тех, которых используют для контроля качества и испытаний на безопасность, необходимо контролировать и протоколировать. Персонал, работающий в таких зонах, должен быть обеспечен специальной одеждой и средствами для переодевания. При использовании обезьян для изготовления или контроля качества биологических лекарственных средств необходимо учитывать особые требования в соответствии с требованиями, изложенными в разделе 7 тридцать девятого доклада Комитета экспертов ВОЗ по биологической стандартизации (Requirements for Biological Substances n° 7) (TRS 786, 1989).

Раздел 6

Документация

28. При необходимости спецификации на биологическое исходное сырье должны быть дополнены документацией об источнике, происхождении, способе производства и применяемом контроле, особенно о микробиологическом контроле.

29. Как правило, должны быть спецификации на промежуточную продукцию и на нерасфасованные биологические лекарственные средства.

Раздел 7

Технологический процесс

30. Исходное сырье

1) Источник, происхождение и пригодность исходного сырья должны быть четко установлены. Если необходимые испытания занимают много времени, то допускается начать обработку исходного сырья до получения результатов этих испытаний. В таких случаях выдача разрешения на выпуск готовой продукции зависит от удовлетворительных результатов этих испытаний.

2) Если требуется стерилизация исходного сырья, ее необходимо осуществлять, при возможности, термическим способом. При необходимости для инактивации биологических объектов также могут применяться и другие подходящие способы (например, облучение).

31. Посевная культура и система банка клеток

1) Чтобы предотвратить нежелательное изменение свойств, которое может быть результатом частых пересевов или многократных воспроизведений, производство биологических лекарственных средств, получаемых из микробных культур, клеточных культур или размножением в эмбрионах и животных, должно основываться на системе главной и рабочей посевных культур и/или банках клеток.

2) Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевной культурой или банком клеток и готовой продукцией должно быть постоянным и соответствовать регистрационному досье. Масштабирование процесса не должно изменять это фундаментальное соотношение.

3) Посевные культуры и банки клеток должны быть адекватно охарактеризованы и испытаны на наличие контаминантов. Их пригодность для использования должна быть впоследствии продемонстрирована стабильностью характеристик и качеством последующих серий продукции. Посевные культуры и банки клеток необходимо создавать, хранить и использовать таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации или изменения.

4) Создание посевной культуры или банка клеток требуется осуществлять в контролируемой соответствующим образом окружающей среде для защиты посевной культуры или банка клеток и, при необходимости, работающего с ними персонала. Во время создания посевной культуры или банка клеток не допускается одновременно работать в той же зоне или тем же сотрудникам с другими живыми или инфицирующими объектами (например, вирусами, клеточными линиями или клеточными штаммами).

5) Доказательство стабильности и воспроизводимости посевных культур или банков клеток необходимо документировать. Контейнеры для хранения должны быть герметично закрыты и четко маркированы; их следует содержать при соответствующей температуре. Необходимо тщательно вести опись. Температуру хранения следует постоянно регистрировать в холодильных установках и должным образом контролировать в жидком азоте. Любое отклонение от установленных пределов и любые предпринятые корректирующие действия необходимо протоколировать.

6) Только уполномоченному на это персоналу разрешается работать с материалом и эту работу следует выполнять под наблюдением ответственного лица. Допуск к хранящемуся материалу необходимо контролировать. Различные посевные культуры или банки клеток следует хранить таким образом, чтобы избежать путаницы или перекрестной контаминации. Желательно разделять посевные культуры и банки клеток и хранить части в разных местах, чтобы свести к минимуму риск их полной потери.

7) Все контейнеры главного и рабочего банков клеток требуют одинакового обращения во время хранения. Однажды взятый из хранения контейнер не следует возвращать в запас.

32. Принципы работы

1) Необходимо доказать, что питательная среда способна обеспечивать рост.

2) Добавление веществ или культур в ферментеры или другие сосуды, а также отбор проб необходимо осуществлять в тщательно контролируемых условиях, чтобы обеспечить отсутствие контаминации. Следует убедиться, что во время добавления или отбора проб сосуды соединены правильно.

3) Центрифугирование и смешивание препаратов может приводить к образованию аэрозолей, поэтому необходима изоляция таких действий во избежание переноса живых микроорганизмов.

4) Если возможно, среду следует стерилизовать на месте. При возможности, следует использовать находящиеся на линии стерилизующие фильтры для обычного добавления в ферментеры газов, сред, кислот или щелочей, пеногасителей и т.д.

5) Должно быть уделено особое внимание валидации любого необходимого процесса удаления или инактивации вирусов. Рекомендуется пользоваться соответствующими руководствами ICH и CPMP по биотехнологии.

6) Если инактивация вирусов или процесс их удаления выполняются во время производства, необходимо принимать меры во избежание риска повторной контаминации обработанной продукции еще необработанной продукцией.

7) Для хроматографии используется самое разнообразное оборудование; как правило, такое оборудование должно быть специально предназначено для очистки одного препарата и его следует подвергать стерилизации или санитарной обработке между изготовлением серий. Использование одного и того же оборудования на различных стадиях технологического процесса не допустимо. Должны быть установлены критерии приемлемости, срок использования и метод санитарной обработки или стерилизации колонок.

Раздел 8

Контроль качества

33. Контроль в процессе производства играет особенно важную роль в обеспечении постоянства качества биологических лекарственных средств. Те виды контроля, которые являются критическими для качества (например, контроль удаления вирусов), но которые невозможно осуществить по отношению к готовой продукции, следует выполнять на соответствующей стадии технологического процесса.

34. Может быть необходимо сохранение образцов промежуточной продукции в достаточных количествах и при соответствующих условиях хранения, позволяющих повторить контроль серии или подтвердить его результаты.

35. Для определенных технологических процессов (например ферментации), необходим постоянный мониторинг. Данные такого мониторинга должны составлять часть протокола серии.

36. При использовании непрерывной культуры особое внимание следует уделять требованиям контроля качества, вытекающим из данного способа изготовления.

Приложение 3

к Руководству по Надлежащей

производственной практике лекарственных

средств (GMP) для человека

ПРОИЗВОДСТВО РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Раздел 1

Принцип

1. Производство радиоактивных лекарственных средств и обращение с ними потенциально опасны. Уровень риска зависит, в частности, от типов ионизирующего излучения и периодов полураспада радиоактивных изотопов. Особое внимание должно быть уделено предотвращению перекрестной контаминации, удерживанию радионуклидных контаминантов и обезвреживанию отходов. Поскольку многие радиофармацевтические препараты часто производят сериями маленьких размеров, по отношению к ним необходимо проявлять особое внимание. Учитывая короткий период полураспада, некоторые радиофармацевтические препараты разрешают для выпуска до завершения определенных испытаний по КК. В таком случае очень важной является постоянная оценка эффективности системы ОК.

Раздел 2

Персонал

2. Весь персонал (включая занятый очисткой и обслуживанием), работающий в зонах, где производится радиоактивная продукция, должен пройти дополнительное обучение, специальное для этой категории продукции. В частности, сотрудники должны получить подробную информацию о защите от излучения и пройти соответствующее обучение.

Раздел 3

Помещения и оборудование

3. Радиоактивную продукцию необходимо хранить, обрабатывать, упаковывать и контролировать с помощью специально предназначенных и самостоятельных средств. Используемое для производственных операций оборудование должно быть предназначено исключительно для радиоактивных лекарственных средств.

4. Для предотвращения распространения радиоактивных частиц может быть необходимо, чтобы там, где находится открытая продукция, давление воздуха было ниже, чем в окружающих зонах. При этом все же необходимо защищать продукцию от контаминации из окружающей среды.

5. Рабочая зона для производства стерильной продукции, в которой продукция или контейнеры (первичные упаковки) могут быть подвержены влиянию окружающей среды, должна соответствовать требованиям, описанным в приложении 1 «Производство стерильных лекарственных средств». Это может быть достигнуто за счет обеспечения рабочего места ламинарным потоком воздуха, отфильтрованного через фильтры HEPA, и установки воздушных шлюзов на входах. Этим требованиям могут отвечать полностью изолированные рабочие места. Они должны находиться в окружающей среде, соответствующей, по меньшей мере, классу D.

6. Воздух, удаляемый из зон, где обрабатывается радиоактивная продукция, не должен рециркулировать; выходные отверстия для воздуха должны быть сконструированы так, чтобы исключить загрязнение окружающей среды радиоактивными частицами и газами.

7. Необходимо иметь систему, предотвращающую поступление воздуха в чистую зону по вытяжным воздуховодам, например, когда вытяжной вентилятор не работает.

Раздел 4

Технологический процесс

8. В целях сведения к минимуму риска перекрестной контаминации или путаницы не следует одновременно изготовлять различную радиоактивную продукцию на одних и тех же рабочих местах.

9. Если необходимо принять решение о выдаче разрешения на выпуск или об отбраковке серии или продукции до завершения всех испытаний, то особое внимание следует уделять валидации процесса, контролю в процессе производства, а также надзору за параметрами процесса и окружающей средой.

Раздел 5

Контроль качества

10. Если продукция должна быть отправлена до завершения всех испытаний, это не устраняет необходимости принятия уполномоченным лицом официально запротоколированного решения о соответствии серии. Для такого случая необходимо иметь письменную методику, подробно определяющую все данные об изготовлении и контроле качества, которые должны быть рассмотрены перед отправкой серии. В методике должны быть также описаны мероприятия, которые необходимо осуществить уполномоченному лицу, если после отправки серии получены неудовлетворительные результаты испытания.

11. Если в регистрационном досье нет иных указаний, то необходимо сохранять контрольные образцы каждой серии.

Раздел 6

Дистрибуция и отзывы

12. Необходимо вести подробные протоколы дистрибуции и иметь методики, описывающие меры, необходимые для прекращения использования дефектных радиоактивных лекарственных средств. Должна быть возможность осуществлять операции по отзыву в очень короткое время.

Приложение 4

к Руководству по Надлежащей

производственной практике лекарственных

средств (GMP) для человека

ПРОИЗВОДСТВО МЕДИЦИНСКИХ ГАЗОВ

Раздел 1

Общие термины

1. Ниже приводятся термины, относящиеся к производству медицинских газов, используемые в настоящем приложении, но не указанные в части I настоящего Руководства.

1) Откачивать (evacuate): удалять оставшийся газ из контейнера, создавая в нем вакуум.

2) Установка для разделения воздуха (air separation plant): установка для разделения атмосферного воздуха на газы (кислород, азот и аргон) с помощью процессов очищения, компрессии, охлаждения, сжижения и дистилляции.

3) Газ (gas): вещество или смесь веществ, которые полностью газообразны при давлении 1,013 бар (101,325 кПa) и температуре 15°C или имеют давление паров свыше 3 бар (300 кПa) при температуре 50°C (ISO 10286).

4) Сжатый газ (compressed gas): газ, который при фасовке под давлением является полностью газообразным при температуре – 50°C (ISO 10286).

5) Криогенный газ (cryogenic gas): газ, переходящий в жидкое состояние при давлении 1,013 бар при температуре ниже – 150°C.

6) Сжиженный газ (liquified gas): газ, который при фасовке под давлением является частично жидким (газ над жидкостью) при температуре – 50°C.

7) Медицинский газ (medicinal gas): любой газ (или смесь газов), предназначенный для введения больным с терапевтической, диагностической или профилактической целью, оказывающий фармакологическое действие и классифицируемый как лекарственное средство.

8) Нерасфасованный газ (bulk gas): любой газ, предназначенный для медицинского применения, прошедший все стадии обработки за исключением стадии окончательной фасовки.

9) Сброс давления (blowing down): снижение давления до атмосферного.

10) Группа баллонов (cylinder bundle): комплект баллонов, скрепленных друг с другом рамой и соединенных трубопроводом, транспортируемый и используемый в качестве единого целого.

11) Максимальная теоретическая остаточная примесь (maximum theoretical residual impurity): газообразная примесь, появляющаяся в результате возможного загрязнения в прошлом и остающаяся после предварительной обработки баллонов перед фасовкой в них газа. Расчет содержания максимальной теоретической остаточной примеси проводится только для сжатых газов и предполагает, что такие газы имеют свойства идеального газа.

12) Прочистка (purge): процедура для опорожнения и очищения баллона

a) посредством сброса давления и

b) откачки или посредством сброса давления, частичного нагнетания под давлением газа, которым будут заполнять баллон, и последующего сброса давления.

13) Контейнер (container): криогенный сосуд, резервуар, автоцистерна, баллон, группа баллонов или любая другая упаковка, непосредственно контактирующая с медицинским газом.

14) Резервуар (tank): стационарный контейнер для хранения сжиженного газа или криогенного газа.

15) Цистерна (tanker): контейнер, установленный на транспортном средстве для транспортирования сжиженного или криогенного газа.

16) Испытание гидростатическим давлением (hydrostatic pressure test): испытание, проводимое по соображениям безопасности в соответствии с национальными или международными требованиями для того, чтобы удостовериться, что баллоны или резервуары могут удерживать высокое давление.

17) Вентиль (valve): устройство для открывания и закрывания контейнеров.

18) Обратный клапан (non-return valve): клапан, который обеспечивает поток только в одном направлении.

19) Вентиль удерживания минимального давления (minimum pressure retention valve): вентиль, оборудованный системой, препятствующей обратному потоку, который поддерживает определенное давление для предотвращения контаминации в ходе использования.

20) Криогенный сосуд (cryogenic vessel): стационарный или передвижной контейнер с теплоизоляцией, предназначенный для хранения сжиженных или криогенных газов. Газ извлекается в газообразной или жидкой форме.

21) Зона (area): часть помещения, специально предназначенная для производства медицинских газов.

Раздел 2

Принцип

2. Данное приложение посвящено промышленному производству медицинских газов, которое представляет собой специализированный промышленный процесс, осуществляемый, как правило, нефармацевтическими компаниями. Оно не распространяется на производство медицинских газов и обращение с ними в больницах, что регулируется действующим законодательством РФ. Тем не менее соответствующие разделы данного приложения могут быть использованы в качестве основы для такой деятельности.

3. Производство медицинских газов, как правило, осуществляется в закрытом оборудовании. Соответственно риск контаминации продукции из окружающей среды минимален. Однако существует риск перекрестной контаминации с другими газами.

4. Производство медицинских газов следует осуществлять, руководствуясь основными требованиями GMP, соответствующими приложениями, фармакопейными стандартами и приведенными ниже подробными правилами.

Раздел 3

Персонал

5. Уполномоченное лицо, ответственное за выдачу разрешений на выпуск медицинских газов, должно иметь глубокие знания в области производства и контроля медицинских газов.

6. Весь персонал, занятый в производстве медицинских газов, должен понимать требования GMP в отношении медицинских газов, а также должен быть осведомлен о критически важных аспектах и потенциальной опасности для пациентов продукции в форме медицинских газов.

Раздел 4

Помещения и оборудование

7. Помещения

1) Наполнение медицинскими и немедицинскими газами следует осуществлять в отдельных зонах; обмен контейнерами между этими зонами запрещен. В исключительных случаях допускается наполнение в одной и той же зоне на основании принципа проведения кампаний при условии, что приняты особые меры предосторожности и проведена необходимая валидация.

2) Для предотвращения риска, связанного с путаницей, должны быть предусмотрены помещения, размеры которых позволяют производить, испытывать и хранить газы. Помещения следует содержать в чистоте; в них необходимо поддерживать порядок для правильной работы и соответствующего хранения.

3) Зоны фасовки должны иметь достаточные размеры и правильную планировку, чтобы можно было обеспечить:

a) создание отдельных маркированных зон для различных газов;

b) четкую идентификацию и разделение пустых баллонов и баллонов на разных стадиях процесса (например, «ожидает наполнения», «наполнен», «карантин», «одобрен», «отбракован»).

Метод, используемый для достижения разных уровней разделения, будет зависеть от характера, объема и сложности технологического процесса в целом, но необходимо использовать зоны с разметкой пола, перегородки, барьеры, знаки и т.д.

8. Оборудование

1) Все оборудование для производства и анализов следует регулярно квалифицировать и калибровать в соответствии с обстоятельствами.

2) Необходимо обеспечить, чтобы соответствующий газ был помещен в предназначенный для него контейнер. Трубопроводы, по которым проходят разные газы, не должны иметь соединений, за исключением валидированных процессов автоматической фасовки. Трубопроводы должны быть оборудованы соединительными элементами, соответствующими только вентилю емкости для данного газа или конкретной смеси газов, т.е. таким образом, контейнеры для другого газа по ошибке не смогут быть подсоединены к этому трубопроводу. (Использование вентилей для соединения трубопроводов и контейнеров может зависеть от международных или национальных стандартов).

3) Работы по ремонту и техническому обслуживанию не должны влиять на качество медицинских газов.

4) Следует избегать наполнения немедицинскими газами в зонах и на оборудовании, предназначенных для производства медицинских газов. Исключения могут быть допустимы, если качество газа, используемого для немедицинских целей, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинского газа и соблюдаются стандарты GMP. Для предотвращения контаминации медицинского газа должен применяться валидированный метод, препятствующий обратному потоку газа на линии, снабжающей зону наполнения немедицинскими газами.

5) Резервуары для хранения и мобильные резервуары для доставки должны быть предназначены для одного газа определенного качества. Однако сжиженные медицинские газы и аналогичный немедицинский газ можно хранить или транспортировать в одних и тех же резервуарах при условии, что качество последнего, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинского газа.

Раздел 5

Документация

9. Данные, включенные в протоколы для каждой серии наполненных баллонов, должны обеспечивать возможность проследить важные аспекты соответствующих стадий наполнения для каждого баллона. В соответствующих случаях протоколы серии должны включать:

1) название продукции;

2) дату и время операций по наполнению;

3) ссылку на используемую установку для наполнения;

4) ссылку на применяемое оборудование;

5) название газа или каждого из газов, входящих в смесь, и ссылку на спецификацию;

6) выполненные операции, предшествующие наполнению;

7) количество баллонов до и после наполнения и их объем;

8) имя лица, проводившего операцию наполнения;

9) инициалы операторов каждого важного этапа (очистка линии, приемка баллонов, опорожнение баллонов и т.п.);

10) основные параметры, необходимые для гарантии правильного наполнения при стандартных условиях;

11) результаты испытаний для контроля качества и, если оборудование для испытаний калибруют перед каждым испытанием, ссылку на спецификацию для газа и результаты проверки калибровки;

12) результаты соответствующих проверок с целью удостовериться в наполнении баллонов;

13) образец этикетки с номером серии;

14) подробные данные о любых проблемах или необычных случаях и подписанное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению;

15) дату и подпись контролера, ответственного за операцию наполнения, для подтверждения его согласия.

Раздел 6

Технологический процесс

10. Все критические этапы различных производственных процессов подлежат валидации.

11. Производство нерасфасованной продукции

1) Нерасфасованные газы, предназначенные для медицинского применения, могут быть произведены посредством химического синтеза или получены из природных источников, при необходимости, с последующей очисткой (например, в установке для разделения воздуха). Такие газы следует рассматривать как активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) или как нерасфасованный лекарственный препарат в зависимости от решения национального компетентного уполномоченного органа.

2) В соответствующих случаях необходимо иметь документацию, в которой определены чистота, прочие компоненты и возможные примеси, которые могут присутствовать в исходном газе и на стадиях очистки, если уместно. Должны быть в наличии технологические схемы для каждого отдельного процесса.

3) Все этапы разделения и очищения должны быть спланированы таким образом, чтобы работа была максимально эффективной. Например, примеси, которые могут отрицательно влиять на этап очищения, следует удалять перед началом этого этапа.

4) Стадии разделения и очищения следует валидировать в отношении эффективности и контролировать в соответствии с результатами валидации. При необходимости контроль в процессе производства должен включать непрерывный анализ для мониторинга процесса. На основании результатов мониторинга и валидации следует осуществлять техническое обслуживание оборудования и замену его расходных компонентов, например, фильтров для очищения.

5) В соответствующих случаях следует документировать предельные значения температур процесса; при этом мониторинг процесса должен включать измерение температуры.

6) Компьютерные системы, используемые для управления процессами или их мониторинга, должны быть валидированы.

7) Определение серии в случае непрерывного процесса должно быть задокументировано и сопоставлено с анализом нерасфасованного газа.

8) Изготовление газа следует постоянно контролировать в отношении его качества и содержания примесей.

9) Если вода, используемая для охлаждения во время компрессии воздуха, контактирует с медицинским газом, то следует контролировать ее микробиологическое качество.

10) Все операции по перемещению сжиженных газов из места первичного хранения, включая контроль перед перемещением, для предотвращения любой контаминации следует осуществлять в соответствии с письменными методиками. Трубопровод, по которому перемещается газ, должен быть оборудован обратным клапаном или другим аналогичным приспособлением. Особое внимание следует уделить очистке гибких соединительных элементов и шлангов, а также мест соединения.

11) Поставки газа можно добавлять в резервуары для хранения такого же нерасфасованного газа из предыдущей поставки. При этом результаты анализа пробы должны подтвердить, что качество поставленного газа является приемлемым. Такая проба может быть отобрана из:

a) поставленного газа перед добавлением новой поставки; или

b) резервуара с нерасфасованным газом после добавления и смешивания.

12) Нерасфасованные газы, предназначенные для медицинского применения, следует определить как серию, проконтролировать согласно соответствующим фармакопейным монографиям и затем разрешить наполнение.

12. Наполнение и маркировка

1) Для наполнения медицинскими газами должна быть определена серия.

2) Контейнеры для медицинских газов должны соответствовать установленным техническим спецификациям. Выходные отверстия вентиля после наполнения должны быть опломбированы для контроля первого вскрытия. Для обеспечения адекватной защиты от контаминации предпочтительно, чтобы баллоны были снабжены вентилями удерживания минимального давления.

3) Трубопровод для наполнения медицинскими газами, как и баллоны, должен быть специально предназначен для одного газа или для конкретной смеси газов (см. приложение 4, п.8, подпункт 2). Необходимо иметь систему, обеспечивающую прослеживаемость баллонов и вентилей.

4) Очищать оборудование для наполнения и трубопроводы следует в соответствии с письменными методиками. Это особенно важно после технического обслуживания или нарушения целости системы. Линию необходимо проверить на отсутствие контаминирующих веществ перед выдачей разрешения на ее использование. Следует вести и сохранять протоколы.

5) Баллоны на предприятии следует визуально контролировать в следующих случаях:

a) если они новые;

b) в связи с испытанием гидростатическим давлением или эквивалентным испытанием.

После установки вентиля его следует держать в закрытом положении для предотвращения любой контаминации извне.

6) Проверки, осуществляемые перед наполнением, должны включать:

a) проверку для определения остаточного давления (> 3 до 5 бар) с целью подтверждения того, что баллон не является пустым;

b) при отсутствии в баллонах остаточного давления их следует отделить от других баллонов для выполнения дополнительных мероприятий с целью подтверждения того, что нет контаминации водой или другими загрязняющими веществами. Это может быть очистка с применением валидированных методов или визуальный контроль, в зависимости от того, что обосновано;

c) проверку, удостоверяющую, что все этикетки, идентифицирующие серию, и другие этикетки в случае их повреждения удалены;

d) визуальный контроль внешнего вида каждого вентиля и контейнера на наличие вмятин, прожогов от дуговой сварки, сколов, других повреждений и загрязнений маслами или смазками. Очистку, испытание и техническое обслуживание баллонов следует проводить надлежащим образом;

e) проверку каждого вентильного соединения баллона или криогенного сосуда, чтобы определить, что его тип предназначен для данного медицинского газа;

f) проверку “кода даты испытания”, удостоверяющую, что испытание гидростатическим давлением или эквивалентное испытание проведено и все еще действительно в соответствии с национальными и международными требованиями;

g) проверку, удостоверяющую наличие на каждом контейнере цветового кода согласно соответствующему стандарту.

7) Баллоны, которые были возвращены для повторного наполнения в них газа, должны быть очень тщательно подготовлены, чтобы свести к минимуму риск контаминации. Для сжатых газов максимальное теоретическое значение содержания примеси 500 ppm (объем/объем) должно быть получено при давлении наполнения 200 бар (и эквивалентные значения для других величин давления наполнения).

8) Баллоны могут быть подготовлены следующим образом:

a) весь оставшийся в баллонах газ необходимо удалить посредством откачивания из каждого контейнера (до абсолютного давления 150 миллибар) или

b) посредством сброса давления в каждом контейнере с последующей прочисткой с помощью валидированных методов (частичное создание избыточного давления, не менее 7 бар, и затем его сброс).

9) Для баллонов, оборудованных клапанами остаточного (положительного) давления, достаточно одной откачки под вакуумом до 150 миллибар, если давление является положительным. В противном случае следует провести полный анализ оставшегося газа в каждом отдельном контейнере.

10) Необходимо провести соответствующие проверки, подтверждающие, что контейнеры наполнены. Одним из показателей того, что контейнер наполнен надлежащим образом, может служить ощущение тепла при легком прикосновении к нему в ходе наполнения.

11) Каждый баллон должен быть маркирован и иметь цветовой код. Номер серии и/или дата наполнения, а также дата истечения срока годности могут быть указаны на отдельной этикетке.

Раздел 7

Контроль качества

13. Вода, используемая для испытания гидростатическим давлением, по качеству должна соответствовать, по меньшей мере, качеству питьевой воды и подвергаться рутинному контролю в отношении микробиологической чистоты.

14. Каждый медицинский газ следует испытывать согласно его спецификациям, и при соответствии им выдавать разрешение на выпуск. Дополнительно каждый медицинский газ следует испытывать на соответствие всем фармакопейным требованиям с частотой, достаточной для гарантии постоянного соблюдения этих требований.

15. Поставленный нерасфасованный газ должен быть разрешен для наполнения (см. приложение 4, п.11, подпункт 12).

16. Если по трубопроводу, предназначенному для одновременного наполнения в несколько баллонов, подается только один медицинский газ, то при каждой смене баллонов на трубопроводе следует проводить испытания газа, по меньшей мере, из одного баллона от каждого наполняющего трубопровода на подлинность, количественное содержание и при необходимости на содержание воды.

17. В случае последовательного наполнения одним медицинским газом каждого баллона с помощью отдельной операции содержимое, как минимум, одного баллона при каждом непрерывном цикле наполнения должно быть испытано на подлинность и количественное содержание. Примером непрерывного цикла наполнения является одна производственная смена с одним и тем же персоналом, оборудованием и серией нерасфасованного газа.

18. Если готовят смесь медицинских газов путем смешивания в баллоне двух или более различных газов из одного и того же трубопровода, то содержимое, как минимум, одного баллона при каждом цикле наполнения следует испытать на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси и при необходимости на содержание воды, а также на правильность соотношения газов в смеси. Если баллоны заполняют по отдельности, то каждый баллон следует испытывать на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси, и, по меньшей мере, один баллон из каждого непрерывного цикла наполнения следует испытать на правильность соотношения газов в смеси.

19. Если газы смешивают на линии перед наполнением (например, смешивание закиси азота и кислорода), то требуется постоянный анализ фасуемой смеси.

20. Если баллон наполняют не одним газом, то в процессе наполнения необходимо обеспечить правильное смешивание газов в каждом баллоне и полную однородность смеси.

21. Каждый наполненный баллон перед опломбированием для контроля первого вскрытия должен проходить испытание на утечку с использованием соответствующего метода. Если проводят отбор проб и испытания, проверку на утечку следует выполнять после их осуществления.

22. Если криогенным газом наполняют криогенные сосуды для поставки потребителям, то содержимое каждого сосуда следует испытать на подлинность и количественное содержание.

23. Не требуется отбирать пробы из криогенных сосудов после их наполнения, если они содержатся у потребителей и перезаполняются на месте из передвижных цистерн, при условии, что компания, осуществляющая наполнение, предоставляет сертификат анализа пробы, отобранной из автоцистерны. Криогенные сосуды, хранящиеся у потребителей, следует периодически испытывать для подтверждения соответствия их содержимого фармакопейным требованиям.

24. Если не установлено иначе, сохранять образцы не требуется.

Раздел 8

Хранение и выпуск

25. Наполненные баллоны необходимо содержать в карантине до выдачи уполномоченным лицом разрешения на выпуск.

26. Газовые баллоны следует хранить под навесом и беречь от воздействия экстремальных температур. Для сохранения чистоты баллонов до момента их использования необходимо, чтобы зоны хранения были чистыми, сухими, хорошо проветриваемыми; в них не должно быть горючих материалов.

27. Порядок хранения должен предусматривать раздельное хранение баллонов с различными газами, полных и пустых баллонов, а также обеспечивать оборачиваемость складского запаса на основании правила «первым поступил – первым выдан».

28. Газовые баллоны во время транспортирования должны быть защищены от неблагоприятных погодных условий. Для газовых смесей, в которых при замораживании происходит разделение фаз, следует соблюдать особые условия хранения и транспортирования.

Приложение 5

к Руководству по Надлежащей

производственной практике лекарственных

средств (GMP) для человека

ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Раздел 1

Принцип

1. Контроль исходного сырья, хранение и обработка приобретают особое значение при производстве лекарственных средств растительного происхождения из-за их сложного состава и изменчивого характера.

2. «Исходным сырьем» при производстве лекарственного средства растительного происхождения может быть лекарственное растение, растительная субстанция (растительное сырье) либо растительный препарат.

a) Термин “лекарственное средство растительного происхождения” или “растительный препарат” означает “традиционное лекарственное средство растительного происхождения”.

b) Термины растительная субстанция (растительное сырье) (herbal substance) и растительный препарат (herbal preparation), установленные в Директиве 2004/24/ЕС, считаются эквивалентными терминам Европейской Фармакопеи “herbal drug” и “herbal drug preparation” соответственно.

3. Растительное сырье должно иметь надлежащее качество, а подтверждающие это данные должны быть предоставлены производителю растительного препарата /лекарственного средства растительного происхождения. Для обеспечения постоянного качества растительного сырья может потребоваться более детальная информация в отношении производства сельскохозяйственной продукции. Отбор семян, условия культивирования и сбора урожая являются важными аспектами качества растительного сырья и могут влиять на постоянство готового препарата. В документе HMPC “Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin” (“Руководство по надлежащей практике выращивания и сбора исходного сырья растительного происхождения”) даны рекомендации касательно соответствующей системы обеспечения качества по вопросам надлежащей практики выращивания и сбора.

4. Данное приложение применимо к исходным материалам растительного происхождения: лекарственным растениям, растительным субстанциям (растительному сырью) или растительным препаратам.

Таблица¹ указывает применение правил Надлежащей практики производства к лекарственным средствам растительного происхождения.

Раздел 2

Помещения

5. Зоны хранения

1) Растительные субстанции (растительное сырье) следует хранить в отдельных зонах. Зона хранения должна быть оборудована таким образом, чтобы обеспечить защиту от проникновения насекомых или животных, особенно грызунов. Должны быть приняты эффективные меры по предотвращению распространения любых таких животных и микроорганизмов, попавших вместе с растительным сырьем, по предотвращению ферментации или роста плесени, а также перекрестной контаминации. Следует использовать разные (отдельные) закрытые зоны для карантина поступающего растительного сырья и разрешенного (утвержденного) растительного сырья.

2) Зона хранения должна быть хорошо вентилируема; контейнеры следует располагать таким образом, чтобы обеспечить свободную циркуляцию воздуха.

3) Особое внимание следует уделять чистоте и надлежащему обслуживанию зон хранения, особенно там, где образуется пыль.

4) Для хранения растительных субстанций (растительного сырья) и растительных препаратов могут требоваться особые условия в отношении влажности, температуры и защиты от света; такие условия следует обеспечивать и контролировать.

6. Производственная зона

Для облегчения очистки и предупреждения перекрестной контаминации во время отбора проб, взвешивания, смешивания и операций по обработке растительного сырья и растительных препаратов, когда может образовываться пыль, должны быть приняты особые меры предосторожности, например, удаление пыли, использование специально предназначенных помещений и т.д.

7. Оборудование

Оборудование, фильтрующие материалы и т.д., используемые в производственном процессе, должны быть совместимы с растворителем-экстрагентом для предотвращения какого-либо выделения или нежелательной абсорбции субстанции, которые могут повлиять на продукцию.

Раздел 3

Документация

8. Спецификации на исходные материалы

1) Производители лекарственных средств растительного происхождения должны гарантировать, что они используют только те исходные материалы растительного происхождения, которые произведены в соответствии с GMP и регистрационным досье. Следует иметь в наличии исчерпывающую документацию касательно аудитов поставщиков исходных материалов растительного происхождения, проведенных либо самим производителем лекарственного средства растительного происхождения, либо по его поручению. «Аудиторский след» касательно действующих веществ является основополагающим для качества исходных материалов. Производитель должен гарантировать, что поставщики растительного сырья/препарата работают в соответствии с надлежащей практикой выращивания и сбора.

2) Чтобы соответствовать требованиям, установленным в настоящем Руководстве (части 1, главы 5, п.69.), спецификации на растительное сырье/препараты должны содержать:

a) научное название растения в соответствии с бинарной системой (род, виды, подвиды/разновидности, а также автор (например, Linnaeus); при необходимости также следует представить другую имеющую отношение к делу информацию, такую как название сорта и хемотип;

b) подробные данные о происхождении растения (страна или регион произрастания либо культивирования, время сбора, методики сбора, возможно используемые пестициды, возможное радиоактивное загрязнение и т.д.);

c) сведения о том, какая(ие) часть(и) растения используют;

d) информацию о способе сушки, если используют высушенные растения;

e) описание растительного сырья и его макро- и микроскопической экспертизы;

f) сведения о необходимых испытаниях на идентичность, включая при необходимости испытания на подлинность для ингредиентов с известной терапевтической активностью или маркеров. Если растительное сырье можно фальсифицировать/подменить, то необходимы специфичные дифференцирующие тесты. Для идентификации в распоряжении должен быть стандартный аутентичный образец;

g) содержание влаги в растительном сырье, определяемое в соответствии с Европейской фармакопеей;

h) методики количественного определения компонентов с известной терапевтической активностью или, если необходимо, маркеров; методы, пригодные для определения возможной контаминации пестицидами и пределы приемлемости согласно Европейской фармакопее или, при отсутствии в фармакопее, соответствующий валидированный метод, если не обосновано иное;

i) методики испытаний по определению грибковой и/или микробной контаминации, включая афлатоксины, другие микотоксины и инвазию паразитами, а также допустимые пределы, если необходимо;

j) методики испытаний на наличие токсичных металлов, а также на вероятные загрязнения и примеси;

k) методики испытаний на наличие инородных материалов;

l) какой-либо другой дополнительный тест в соответствии с общей статьей на растительную субстанцию Европейской фармакопеи или частной монографией касательно растительного сырья, если необходимо.

3) Любую проведенную обработку для снижения грибковой/микробной контаминации или другой инвазии следует документировать. Необходимо иметь в распоряжении спецификации и методики, которые должны включать подробные сведения о процессе и испытаниях, а также пределы остаточной контаминации.

9. Технологические инструкции

1) В технологических инструкциях должны быть описаны различные операции, осуществляемые с растительным сырьем, такие, как очистка, сушка, измельчение и просеивание с указанием времени и температур сушки, а также методов, используемых для контроля размеров кусочков или частиц.

2) В частности, должны быть письменные инструкции и протоколы, которые гарантируют, что каждый контейнер с растительным сырьем проверен с целью обнаружения какой-либо фальсификации/подмены или наличия посторонних материалов, таких как кусочки металла или стекла, части животных или их экскременты, камешки, песок и т.д., либо трухи и признаков гниения.

3) В технологических инструкциях также должно быть описано надежное просеивание или другие методы удаления посторонних материалов и соответствующие методики очистки/отбора материала растительного происхождения перед его хранением в качестве одобренного растительного сырья или перед началом производства.

4) Что касается производства растительных препаратов, то инструкции должны включать подробные сведения о растворителе, времени и температуре экстрагирования, информацию о любых стадиях концентрирования и используемых способах.

Раздел 3

Контроль качества

10. Отбор проб

1) Принимая во внимание тот факт, что лекарственные растения /растительное сырье по природе гетерогенны, отбор проб из них должен осуществлять с особой тщательностью персонал, обладающий особыми навыками. Каждую серию следует идентифицировать по документации именно на эту серию.

2) Необходим стандартный образец растительного материала, особенно в тех случаях, когда растительное сырье не описано в Европейской фармакопее или другой референтной фармакопеей (в соответствии с Приказом МЗ РМ № 113 от 17.02.2011 «Об утверждении референтных фармакопей в Республике Молдова»). Если используют порошок, то требуются образцы неизмельченного растительного сырья.

3) Персонал отдела контроля качества должен иметь навыки и опыт специфической экспертизы растительного сырья, растительных препаратов и/или лекарственных средств растительного происхождения для того, чтобы уметь проводить испытания по идентификации и определять фальсификацию, наличие роста грибов, инвазии, неоднородность поставленного сырья и др.

4) Идентичность и качество растительного сырья, растительных препаратов и лекарственных средств растительного происхождения следует определять в соответствии с имеющими отношение к делу руководствами по качеству и по спецификациям на лекарственные средства растительного происхождения и традиционные лекарственные средства растительного происхождения, а также, если необходимо, в соответствии с частными монографиями Европейской фармакопеи или другой референтной фармакопеей (в соответствии с Приказом МЗ РМ № 113 от 17.02.2011 «Об утверждении референтных фармакопей в Республике Молдова»).

Приложение 6

к Руководству по Надлежащей

производственной практике лекарственных

средств (GMP) для человека

ОТБОР ПРОБ ИСХОДНОГО СЫРЬЯ И УПАКОВОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ

Раздел 1

Принцип

1. Отбор проб является важной операцией, при которой отбирается только небольшая часть серии. Обоснованные заключения по отношению ко всей серии не могут основываться на испытаниях, проведенных на нерепрезентативных пробах. Таким образом, правильный отбор проб является неотъемлемой частью системы ОК (отбор проб рассматривается в разделе 5, главы VII, части 1 настоящего Руководства. Данное приложение содержит дополнительные требования к отбору проб исходного сырья и упаковочных материалов.).

Раздел 2

Персонал

2. Персонал, проводящий отбор проб, должен пройти начальное обучение и в последующем регулярно обучаться дисциплинам, имеющим отношение к правильному отбору проб. Такое обучение должно включать:

1) планы отбора проб;

2) письменные методики по отбору проб;

3) технические приемы и оборудование для отбора проб;

4) риск перекрестной контаминации;

5) меры предосторожности в отношении нестабильных и/или стерильных веществ;

6) важность визуального осмотра внешнего вида материалов, тары и этикеток;

7) важность протоколирования любых непредвиденных или необычных обстоятельств.

Раздел 3

Исходное сырье

3. Подлинность всей серии исходного сырья, как правило, может быть гарантирована только тогда, когда отдельные пробы были отобраны из всех емкостей, и испытание на идентичность было проведено для каждой пробы. Допускается отбирать пробы только из части емкостей, если разработана прошедшая валидацию методика, гарантирующая, что ни одна емкость с исходным сырьем не была неправильно маркирована.

4. При такой валидации следует учитывать, по крайней мере, следующие аспекты:

1) характер и статус производителя и поставщика, а также их понимание требований GMP в фармацевтической промышленности;

2) систему обеспечения качества производителя исходного сырья;

3) условия производства, при которых исходное сырье производят и контролируют;

4) природу исходного сырья и лекарственных препаратов, для производства которых оно будет использовано.

5. При такой системе методика, прошедшая валидацию и освобождающая от проведения испытаний подлинности исходного сырья в каждой поступающей емкости, может быть принята для:

1) исходного сырья, поступающего от одного производителя или с одного завода;

2) исходного сырья, поступающего непосредственно от производителя или в емкости, опечатанной производителем, если есть уверенность в его достоверности, и если проводятся регулярные аудиты системы обеспечения качества производителя покупателем (производителем лекарственного препарата) или официально аккредитованным органом.

6. Такая методика не может удовлетворительно пройти валидацию и быть принята для:

1) исходного сырья, поставляемого посредниками, такими как брокеры, когда производитель неизвестен или не подвергается аудиту;

2) исходного сырья, используемого для изготовления парентеральных препаратов.

7. Качество серии исходного сырья может быть оценено при отборе и испытании репрезентативной пробы. Для этой цели могут быть использованы пробы, отобранные для испытаний подлинности. Количество проб, отобранных для приготовления репрезентативной пробы, должно быть определено статистически и указано в плане по отбору проб. Количество отдельных проб, которые могут быть смешаны для формирования составной пробы, также должно быть определено с учетом природы материала, сведений о поставщике и однородности составной пробы.

Раздел 4

Упаковочные материалы

8. В плане по отбору проб упаковочных материалов должно быть учтено, по крайней мере, следующее: полученное количество, требуемое качество, характер материала (например, первичный упаковочный материал и/или печатный упаковочный материал), способы изготовления, а также сведения о системе обеспечения качества производителя упаковочных материалов, основанные на результатах проведения аудитов. Количество отбираемых проб должно быть определено статистически и указано в плане по отбору проб.

Приложение 7

к Руководству по Надлежащей

производственной практике лекарственных

средств (GMP) для человека

ПРОИЗВОДСТВО ЖИДКОСТЕЙ, КРЕМОВ И МАЗЕЙ

Раздел 1

Принцип

1. При производстве жидкостей, кремов, мазей и других мягких лекарственных форм существует особенно большой риск микробной и другой контаминации. Следовательно, необходимы особые меры по предотвращению любой контаминации.

2. Мягкие лекарственные формы имеют специфические реологические свойства и в большинстве случаев являются гетерогенными дисперсными системами. Поэтому особое внимание следует уделять правильному ведению технологического процесса, применяемому оборудованию и температурным режимам хранения продукции, чтобы избежать неоднородности из-за неравномерного распределения компонентов, образования газовых эмульсий, дестабилизации дисперсных систем.

Раздел 2

Помещения и оборудование

3. Для изготовления и транспортирования продукции в целях ее защиты от контаминации рекомендуется использование закрытых систем. Производственные зоны, где продукция или открытые контейнеры не защищены от воздействия окружающей среды, как правило, следует эффективно вентилировать отфильтрованным воздухом.

4. Емкости, контейнеры, трубопроводы и насосы должны быть сконструированы и установлены таким образом, чтобы их легко было очищать и при необходимости подвергать санитарной обработке. В частности, в конструкции оборудования необходимо свести к минимуму “мертвые” зоны или участки, в которых могли бы скапливаться остатки продукции, создавая среду для размножения микроорганизмов.

5. По возможности, следует избегать использования стеклянной аппаратуры. Части оборудования, которые контактируют с продукцией, как правило, должны быть изготовлены из высококачественной нержавеющей стали.

Раздел 3

Технологический процесс

6. Следует устанавливать и контролировать качество используемой воды в отношении химической и микробиологической чистоты. При обслуживании систем водоснабжения необходимо проявлять осторожность для предотвращения риска размножения микроорганизмов. После любой химической санитарной обработки систем водоснабжения требуется проводить их промывку в соответствии с прошедшей валидацию методикой, которая обеспечивает эффективное удаление дезинфицирующего средства.

7. Качество веществ, полученных в емкостях ангро, необходимо проверять перед тем, как они будут помещены в емкости для хранения.

8. При транспортировании материалов по трубопроводам необходимо обеспечить их доставку строго по месту назначения.

9. Материалы (картон, деревянные стружки и др.), от которых возможно отделение волокон или других загрязняющих веществ, не должны находиться в зонах, где продукция или чистые контейнеры не защищены от воздействия окружающей среды.

10. Во время фасовки необходимо обеспечить сохранение однородности смесей, суспензий и т.д.). Процессы смешивания и фасовки должны пройти валидацию. Для гарантирования сохранения однородности особая тщательность необходима в начале и в конце процесса фасовки, а также после перерывов в работе.

11. Если нерасфасованную продукцию немедленно не фасуют, а готовую продукцию – немедленно не упаковывают, то следует установить максимальные сроки и условия их хранения и строго их соблюдать.

Приложение 8

к Руководству по Надлежащей

производственной практике лекарственных

средств (GMP) для человека

ПРОИЗВОДСТВО ДОЗИРОВАННЫХ АЭРОЗОЛЬНЫХ

ПРЕПАРАТОВ ПОД ДАВЛЕНИЕМ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ

Раздел 1

Принцип

1. Производство аэрозольных препаратов под давлением с дозирующими клапанами, предназначенных для ингаляций, требует особого внимания из-за специфического характера этой лекарственной формы. Его необходимо осуществлять при условиях, сводящих к минимуму контаминацию микроорганизмами и частицами. Очень важно также обеспечить качество деталей клапана, а для суспензий – однородность.

Раздел 2

Общие требования

2. В настоящее время существуют два распространенных метода производства и наполнения, а именно:

1) система двойного наполнения (наполнение под давлением). Действующее вещество суспендируют в пропелленте с высокой температурой кипения, дозу суспензии подают в контейнер, вставляют и обжимают клапан и через шток клапана вводят пропеллент с низкой температурой кипения для получения готового препарата. При этом поддерживают достаточно низкую температуру суспензии действующего вещества в пропелленте для снижения потерь за счет испарения;

2) процесс однократного наполнения (холодное наполнение). Действующее вещество суспендируют в смеси пропеллентов и содержат суспензию под давлением или при низкой температуре, или одновременно под давлением и при низкой температуре. Затем дозируют суспензию в контейнер в один прием.

Раздел 3

Помещения и оборудование

3. По возможности, производство и наполнение следует осуществлять в закрытой системе.

4. Зона, в которой продукция или чистые компоненты подвержены влиянию окружающей среды, должна снабжаться отфильтрованным воздухом и соответствовать требованиям к окружающей среде, по крайней мере, класса D; входить в зону следует через воздушные шлюзы.

Раздел 4

Технологический процесс и контроль качества

5. Дозирующие клапаны для аэрозолей имеют более сложную конструкцию, чем большинство предметов упаковки, используемых в фармацевтическом производстве. Это должно быть учтено в спецификациях на них, а также при отборе проб и испытаниях. Особое значение имеет проведение аудита системы обеспечения качества производителя клапанов.

6. Все жидкости (например, жидкие или сжиженные под давлением газообразные пропелленты) должны быть профильтрованы для удаления частиц, размер которых больше 0,2 мкм. Если это возможно, желательна дополнительная фильтрация непосредственно перед наполнением.

7. Контейнеры и клапаны необходимо очищать по прошедшей валидацию методике, которая соответствует назначению препарата и обеспечивает отсутствие любой контаминации, такой как загрязнение производственными вспомогательными материалами (например, смазочными веществами) или чрезмерная микробиологическая контаминация. После очистки клапаны следует хранить в чистых закрытых емкостях; кроме того, должны быть приняты меры предосторожности, предотвращающие контаминацию во время последующей работы, например, при отборе проб. Необходимо, чтобы контейнеры поступали на линию наполнения в чистом виде, или их следует очищать на линии непосредственно перед наполнением.

8. Необходимо принять меры, обеспечивающие однородность суспензии в момент дозирования на протяжении всего процесса наполнения.

9. Если используется процесс двойного наполнения, то для достижения правильного состава необходимо обеспечить, чтобы обе дозы имели точную массу. Для этой цели, как правило, желательно проводить 100% контроль массы на каждом из этапов.

10. Контроль после наполнения должен гарантировать отсутствие утечек при закрытом клапане. Любое испытание на утечку следует осуществлять таким образом, чтобы избежать микробной контаминации или остаточной влаги.

Приложение 9

к Руководству по Надлежащей

производственной практике лекарственных

средств (GMP) для человека

КОМПЬЮТЕРИЗИРОВАННЫЕ СИСТЕМЫ

Раздел 1

Принцип

1. Введение компьютеризированных систем в системы производства, включая хранение, дистрибуцию и контроль качества, не отменяет необходимости соблюдать соответствующие принципы, изложенные в других разделах и приложениях настоящего Руководства. Если компьютеризированная система заменяет ручную операцию, это не должно приводить к снижению качества продукции или влиять на обеспечение качества. Необходимо принять во внимание риск исключения некоторых элементов предшествующей системы, который может возникнуть в результате сокращения привлеченных операторов.

Раздел 2

Персонал

2. Важно обеспечить тесное сотрудничество между руководящим персоналом и сотрудниками, работающими с компьютерными системами. Лица, занимающие ответственные должности, должны пройти соответствующее обучение (в сфере их ответственности) управлению и пользованию системами, в которых используются компьютеры. При этом следует обеспечить, чтобы для консультаций по вопросам проектирования, валидации, установки и работы компьютеризированной системы использовалась соответствующая экспертная оценка.

Раздел 3

Валидация

3. Масштаб необходимой валидации должен зависеть от числа факторов, включая назначение устанавливаемой системы, тип валидации (перспективная или ретроспективная), а также были ли введены новые элементы. Валидацию необходимо рассматривать как часть полного жизненного цикла компьютерной системы. Этот цикл включает этапы планирования, специфицирования, программирования, испытания, настройки, документирования, эксплуатации, контроля и модификации.

Раздел 3

Система

4. Размещать оборудование необходимо в соответствующих условиях, где посторонние факторы не могут влиять на систему.

5. Необходимо составить и постоянно актуализировать подробное описание системы (включая при необходимости схемы). В нем должны быть описаны принципы, цели, меры безопасности и сфера применения системы, основные особенности той области, где используется компьютер, а также взаимодействие этой системы с другими системами и процедурами.

6. Программное обеспечение является критическим компонентом компьютеризированной системы. Пользователь такого программного обеспечения должен принять все необходимые меры, гарантирующие соответствие созданного программного обеспечения системе обеспечения качества.

7. При необходимости система должна включать встроенные программы проверки правильности вводимых и обрабатываемых данных.

8. Перед введением в действие системы, использующей компьютер, необходимо ее тщательно испытать и подтвердить, что она способна достигать желаемых результатов. Если при этом происходит замена ручной системы, то необходимо, чтобы обе системы (ручная и компьютеризированная) временно работали параллельно как часть проведения этих испытаний и валидации.

9. Данные могут вводить или исправлять только лица, уполномоченные это делать. Соответствующие методы предохранения от несанкционированного ввода данных включают использование ключей, пропусков, персональных кодов и ограниченный доступ к компьютерным терминалам. Должны быть определенные методики по предоставлению, аннулированию и изменению полномочий вводить и изменять данные, включая смену персональных паролей. Должны быть установлены системы, позволяющие регистрировать попытки доступа неуполномоченных на это лиц.

10. Когда критические данные вводят вручную (например, масса и номер серии ингредиента во время приготовления и распределения), необходима дополнительная проверка правильности сделанной записи. Эта проверка должна быть осуществлена другим оператором или электронными способами, прошедшими валидацию.

11. Система должна регистрировать личности операторов, вводящих или подтверждающих критические данные. Полномочием изменять введенные данные должен обладать ограниченный круг конкретных лиц. Любое изменение ввода критических данных необходимо санкционировать и протоколировать с указанием причины изменения. Следует уделять внимание созданию в системе возможности полной регистрации всех вводов и изменений («проверка следа»).

12. Изменения в систему или в компьютерную программу можно вносить только в соответствии с установленной методикой, которая должна предусматривать проведение валидации, проверки, утверждения и внесения изменений. Такие изменения следует вносить только по согласованию с лицом, ответственным за часть системы, в которую вносят изменения; изменения необходимо протоколировать. Каждая существенная модификация должна пройти валидацию.

13. Для проведения аудита качества должно быть возможно получение четких отпечатанных копий данных, хранящихся в электронной памяти.

14. Данные необходимо защищать физическими или электронными средствами от преднамеренного или случайного повреждения в соответствии с п.67 части 1 настоящего Руководства. Хранящиеся данные следует проверять на доступность, сохранность и правильность. Если планируется внесение изменений в компьютерное оборудование или программы, то должны быть осуществлены вышеупомянутые проверки с частотой, соответствующей используемой области хранения.

15. Данные необходимо защищать путем создания запасных копий через постоянные интервалы времени. Запасные копии данных следует хранить в отдельном и безопасном месте так долго, как это необходимо.

16. В наличии должны быть адекватные альтернативные устройства для систем, которые необходимы для работы в случае поломки. Время, требуемое для приведения в действие альтернативных устройств, должно зависеть от возможной срочности их использования при возникновении такой необходимости. Так, например, информация, требуемая для эффективного отзыва, должна быть получена тотчас же.

17. Необходимо установить методики, которые следует соблюдать в случае сбоя или поломки системы; эти методики должны пройти валидацию. Выявление любых повреждений и действия по их устранению следует протоколировать.

18. Необходимо разработать методику записи и анализа ошибок, а также проведения возможных корректирующих действий.

19. Когда для обеспечения компьютерного обслуживания привлекаются сторонние организации, необходимо иметь официальное соглашение, включающее четкую формулировку обязанностей этой сторонней организации (см. раздел 7 части 1 данного Руководства).

20. Если выдача разрешений на выпуск серий для продажи или поставки осуществляется с использованием компьютеризированной системы, то система должна позволять только уполномоченному лицу выдавать разрешения на выпуск серий, а также четко идентифицировать и записывать личность, выдавшую разрешения на выпуск серий.

Приложение 10

к Руководству по Надлежащей

производственной практике лекарственных

средств (GMP) для человека

ПРИМЕНЕНИЕ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ В

ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Раздел 1

Введение

1. Заявитель или держатель Сертификата регистрации лекарственного средства, при производстве которого используют ионизирующее излучение, должен пользоваться руководством CPMP “The use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products”.

2. Ионизирующее излучение может быть использовано во время производственного процесса для различных целей, включая снижение микробной нагрузки и стерилизацию исходного сырья, компонентов упаковок или продукции, а также обработку препаратов крови.

3. Используется два типа ионизирующего излучения: гамма-излучение из радиоактивного источника и высокоэнергетическое электронное излучение (бета-излучение) с помощью ускорителя.

1) При гамма-излучении могут быть использованы два различных метода:

a) серийный метод: продукция размещается в постоянных местах вокруг источника излучения и не может быть загружена или выгружена пока открыт источник ионизирующего излучения;

b) непрерывный метод: автоматическая система транспортирует продукцию в радиационную камеру мимо открытого источника ионизирующего излучения по определенной траектории с соответствующей скоростью, а затем из камеры.

2) При электронном излучении продукция перемещается через непрерывный или пульсирующий пучок высокоэнергетических электронов (бета-излучение), который проходит через траекторию движения продукции.

Раздел 2

Ответственность

4. Обработка излучением может осуществляться производителем лекарственных средств или оператором радиационной установки по контракту («производителем по контракту»), каждый из которых должен иметь соответствующее Разрешение на производство.

5. Производитель лекарственных средств несет ответственность за качество продукции, включая достижение цели облучения. Работающий по контракту оператор радиационной установки несет ответственность за обеспечение того, что требуемая производителем доза излучения дана облучаемому контейнеру (то есть, контейнеру, в котором продукция облучается, включая самый дальний от источника).

6. Требуемая доза, включая предельно допустимую, должна быть указана в регистрационном досье на лекарственный препарат.

Раздел 3

Измерение дозы

7. Измерение дозы – это определение поглощенной дозы излучения с помощью дозиметров. Понимание и правильное применение технических приемов являются весьма важными для валидации, подготовки и контроля процесса.

8. Калибровка каждой серии обычных дозиметров должна быть выполнена с периодичностью в соответствии с Постановлением Департамента стандартизации и метрологии № 1445 от 04.01.2004 об утверждении «Официального перечня средств измерений, подлежащих обязательному государственному метрологическому контролю О.П.-2004». Период действия калибровки должен быть установлен, обоснован и строго выдержан.

9. Один и тот же прибор следует, как правило, использовать для получения калибровочной кривой обычных дозиметров и для измерения изменения поглощенной дозы после облучения. При использовании различных приборов должна быть определена абсолютная доза, поглощенная каждым прибором.

10. В зависимости от типа используемого дозиметра должен быть сделан надлежащий расчет погрешности по возможным причинам, включая изменение влажности, изменение температуры, время, прошедшее между облучением и измерением, и мощность дозы излучения.

11. Длину волны прибора, используемого для измерения изменения дозы, поглощенной дозиметрами, и прибор, используемый для измерения их плотности, следует регулярно проверять путем калибровки через определенные отрезки времени, установленные на основании стабильности, назначения и способа применения.

Раздел 4

Валидация процесса

12. Валидация – это действие, доказывающее, что процесс, то есть поставка дозы, предназначенной для поглощения продукцией, будет давать ожидаемые результаты. Более полно требования к валидации изложены в руководстве упомянутом в п.1 настоящего приложения.

13. Валидация должна включать составление карты дозы, чтобы установить распределение поглощенной дозы внутри облучаемого контейнера, в котором определенным образом размещена продукция.

14. Спецификация на процесс облучения должна включать, по крайней мере, следующее:

1) подробные сведения об упаковке для продукции;

2) схему(мы) загрузки продукции внутри контейнера для облучения. Если в облучаемом контейнере находятся различные виды продукции, особое внимание необходимо уделять тому, чтобы плотная продукция получила полную дозу и не экранировала другую продукцию. Каждое расположение смешанной продукции должно быть специфицировано и валидировано;

3) схему размещения облучаемых контейнеров вокруг источника (серийный метод) или пример траектории движения сквозь камеру (непрерывный метод);

4) верхний и нижний пределы поглощенной дозы излучения для продукции (и сопутствующие методы рутинной дозиметрии);

5) верхний и нижний пределы поглощенной дозы излучения для облучаемого контейнера и соответствующие методы рутинной дозиметрии для контроля этой поглощенной дозы излучения;

6) другие параметры процесса, включая мощность дозы излучения, максимальное время экспозиции, число экспозиций и т.д.

Если облучение проводят по контракту, то в этом контракте должны быть описаны, по крайней мере, подпункты 4) и 5), регламентирующие спецификацию на процесс облучения.

Раздел 5

Подготовка установки

15. Общие положения

1) Подготовка – это полученное и документированное доказательство того, что радиационная установка при работе в соответствии со спецификацией на процесс постоянно будет работать в заранее определенных пределах. В контексте этого приложения заранее установленные пределы – это максимальная и минимальная дозы, предназначенные для поглощения облучаемым контейнером. Должна быть исключена вероятность того, что во время работы установки без ведома оператора контейнеру будет дана доза, выходящая за эти пределы.

2) Подготовка должна включать следующие элементы:

a) планирование;

b) составление карты дозы;

c) документирование;

d) требования к повторной подготовке.

16. Гамма-излучатели – планирование

1) Поглощенная доза, полученная определенной частью облучаемого контейнера в любой определенной точке вокруг излучателя, зависит, в первую очередь, от следующих факторов:

a) активности и геометрии источника;

b) расстояния от источника до контейнера;

c) продолжительности облучения, контролируемой установленным таймером или скоростью конвейера;

d) состава и плотности материала (включая другую продукцию), расположенного между источником и определенной частью контейнера.

2) Общая величина поглощенной дозы зависит еще от траектории, по которой контейнеры проходят через постоянно действующий излучатель, или от схемы загрузки при серийном облучении, а также от количества циклов облучения.

3) При неизменной траектории в случае использования постоянно действующего излучателя или при неизменном расположении загрузки в случае использования серийного излучателя и при данной интенсивности источника и типе продукции основным параметром установки, который обязан контролировать оператор, является скорость конвейера или время, установленное на таймере.

17. Гамма-излучатели – составление карты дозы

1) Для процедуры составления карты дозы радиационная установка должна быть заполнена облучаемыми контейнерами, в которые упакована модельная продукция или репрезентативная продукция однородной плотности. Дозиметры должны быть расположены, как минимум, в трех заполненных контейнерах для облучения, которые проходят через излучатель, окруженный такими же контейнерами или модельной продукцией. Если продукция уложена неравномерно, дозиметры должны быть расположены в большем количестве контейнеров.

2) Размещение дозиметров зависит от размера облучаемого контейнера. Например, для контейнеров размером 1×1×0,5 м может подходить размещение в виде трехмерной 20 см сетки по всему объему контейнера, включая наружные поверхности. Если предполагаются места минимальной и максимальной дозы, которые стали известны из предыдущих характеристик эксплуатационных качеств излучателя, несколько дозиметров могут быть удалены из зон со средней дозой для размещения в виде 10 см сетки в зонах с экстремальными дозами.

3) В результате этой процедуры должны быть определены минимальная и максимальная дозы, поглощенные продукцией и поверхностью контейнера при заданных параметрах установки, плотности продукции и схеме загрузки.

4) В идеальном случае, для составления карты дозы следует использовать эталонные дозиметры, так как они более точные. Также допустимо использование обычных дозиметров, но рекомендуется размещать рядом с ними эталонные дозиметры в местах, где предполагаются минимальная и максимальная доза, и в обычно контролируемом месте в каждом контейнере для облучения. Наблюдаемые значения доз могут иметь случайные колебания, которые можно оценить при сопоставлении различных значений при повторных измерениях.

5) Измеренная обычным дозиметром минимальная наблюдаемая доза, необходимая для гарантии того, что все облученные контейнеры получили минимальную требуемую дозу, должна быть установлена на основании знания погрешности измерения используемых обычных дозиметров.

6) При составлении карты дозы параметры излучателя необходимо поддерживать постоянными, контролировать и протоколировать. Эти протоколы вместе с результатами дозиметрии и всеми другими составленными протоколами следует сохранять.

18. Электронно-лучевые излучатели – планирование

1) Поглощенная доза, полученная определенной частью облучаемой продукции, зависит, в первую очередь, от следующих факторов:

a) характеристик пучка, а именно: энергии электрона, среднего потока пучка, ширины сканирования и равномерности сканирования;

b) скорости конвейера;

c) состава и плотности продукции;

d) состава, плотности и толщины материала между выходным окном и определенной частью продукции;

e) расстояния между выходным окном и контейнером.

2) Основными параметрами, которые должен контролировать оператор, являются характеристики пучка и скорость конвейера.

19. Электронно-лучевые излучатели – составление карты дозы

1) При составлении карты дозы дозиметры следует располагать между слоями однородных абсорбирующих пластин, моделирующих продукцию, или между слоями репрезентативной продукции одинаковой плотности так, чтобы, по крайней мере, десять измерений были сделаны в максимальном радиусе действия электронов. Необходимо также соблюдать требования, изложенные в подпунктах 2)–5), пункта 17 данного приложения.

2) Во время составления карты дозы параметры излучателя требуется поддерживать постоянными, контролировать и протоколировать. Эти протоколы вместе с результатами дозиметрии и всеми другими составленными протоколами следует сохранять.

20. Повторная подготовка

Подготовка должна быть проведена повторно, если появились изменения в процессе или характеристиках излучателя, которые могут повлиять на распределение дозы в облучаемом контейнере (например, замена стержней). Степень повторной подготовки зависит от степени изменений в излучателе или в загрузке. В случае возникновения сомнений необходима повторная подготовка.

Раздел 6

Помещения

21. Помещения следует проектировать и эксплуатировать таким образом, чтобы облученные контейнеры были отделены от необлученных во избежание перекрестной контаминации. Если материалы обрабатывают в закрытых контейнерах для облучения, то нет необходимости отделять фармацевтические и нефармацевтические материалы друг от друга при условии, что в последующем не будет риска их контаминации.

22. Должна быть исключена любая возможность контаминации продукции радионуклидами из источника.

Раздел 7

Обработка

23. Контейнеры для облучения следует загружать в соответствии с указанной схемой загрузки, установленной при валидации.

24. Во время процесса дозу излучения для облучаемых контейнеров необходимо контролировать с использованием прошедших валидацию дозиметрических методик. Соотношение между этой дозой и дозой, поглощенной продукцией внутри контейнера, должно быть установлено во время процесса валидации и подготовки установки.

25. Для дифференциации облученных и необлученных контейнеров необходимо использовать радиационные индикаторы. Их не следует использовать как единственный способ дифференциации или как показатель удовлетворительных результатов процесса.

26. Обработку смешанных загрузок в контейнерах в радиационной камере следует проводить только тогда, когда из опыта подготовки установки или из других источников известно, что доза излучения, полученная отдельными контейнерами, остается в установленных пределах.

27. Если требуемая доза излучения получается более чем за одну экспозицию или один проход через радиационную камеру, это должно быть согласовано с держателем Сертификата регистрации; кроме того, эта доза должна быть получена в течение заранее определенного отрезка времени. Держатель Сертификата регистрации должен быть уведомлен о незапланированных перерывах во время облучения, если они удлиняют процесс облучения свыше заранее согласованного времени.

28. Необлученная продукция все время должна быть отделена от облученной продукции. Способы достижения этого включают использование радиационных индикаторов (см. п.25) и соответствующую планировку помещений (см. раздел 6 приложения 10).

29. Гамма-излучатели

1) При непрерывном методе обработки дозиметры должны быть расположены так, чтобы, по крайней мере, два дозиметра одновременно находились под воздействием излучения в течение всего процесса.

2) При серийном методе, по крайней мере, два дозиметра должны подвергаться воздействию ионизирующего излучения в местах получения минимальной дозы.

3) При непрерывном методе обработки должна быть положительная индикация правильного положения источника и взаимосвязь между положением источника и движением конвейера. Скорость конвейера необходимо постоянно контролировать и протоколировать.

4) При серийном методе обработки необходимо контролировать и протоколировать движение источника и время экспозиции для каждой серии.

5) Для получения желаемой дозы установка таймера и скорость конвейера должны быть отрегулированы в зависимости от радиоактивного распада источника и примесей в источнике. Период действия заданных значений скорости и времени следует протоколировать и строго соблюдать.

30. Электронно-лучевые излучатели

1) В каждый контейнер необходимо поместить дозиметр.

2) Необходимо постоянно регистрировать средний поток пучка, энергию электронов, ширину сканирования и скорость конвейера. Эти переменные величины, за исключением скорости конвейера, необходимо контролировать в установленных пределах, определенных во время подготовки, поскольку они подвержены одновременному изменению.

Раздел 8

Документация

31. Количества полученных, облученных и отправленных контейнеров должны соответствовать друг другу и данным соответствующей документации. О любом расхождении должно быть доложено, а причины его должны быть выяснены.

32. Оператор радиационной установки должен удостоверять в письменном виде диапазон доз, полученных каждым облученным контейнером в данной серии или поставке.

33. Протоколы ведения процесса и контроля для каждой облученной серии должны проверяться, подписываться назначенным ответственным лицом и сохраняться. Метод и место хранения должны быть согласованы между оператором радиационной установки и держателем Сертификата регистрации.

34. Документацию, относящуюся к валидации и подготовке радиационной установки, следует сохранять один год после истечения срока годности или, по крайней мере, пять лет после выпуска последней продукции, прошедшей обработку на установке, в зависимости от того, какой период более длителен.

Раздел 9

Микробиологический контроль

35. Ответственность за микробиологический контроль несет производитель лекарственных средств. Этот контроль может включать контроль окружающей среды в месте производства продукции и контроль продукции перед облучением, как установлено в регистрационном досье.

Приложение 11

к Руководству по Надлежащей

производственной практике лекарственных

средств (GMP) для человека

ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЙ

Раздел 1

Принцип

1. Лекарственные средства для исследований должны быть изготовлены в соответствии с принципами и детальными правилами Надлежащей практики производства лекарственных средств, изложенными в данном Руководстве. Также должны быть приняты во внимание другие руководства, если они имеют отношение к делу и отвечают стадии разработки препарата. Методики должны быть гибкими, чтобы обеспечить возможность внесения изменений по мере расширения знаний о процессе, и отвечать стадии разработки препарата.

2. При клинических испытаниях для субъектов-участников может присутствовать дополнительный риск по сравнению с пациентами, которые принимают находящиеся на рынке препараты. Применение GMP к производству лекарственных средств для исследований необходимо для того, чтобы гарантировать субъектам испытания отсутствие риска, а также, чтобы на результаты клинических исследований не повлияли недостаточные безопасность, качество или эффективность, являющиеся следствием ненадлежащего производства. В равной мере эти требования предназначены для того, чтобы обеспечить постоянство от серии к серии одного и того же лекарственного средства для исследований, используемого в одном или в разных клинических испытаниях, а также, чтобы адекватно документировать и обосновывать изменения в ходе разработки лекарственного средства для исследований.

3. Производство лекарственных средств для исследований связано с дополнительной сложностью по сравнению с зарегистрированными лекарственными средствами из-за отсутствия установленного порядка, из-за разных дизайнов клинических испытаний и, как следствие, разных дизайнов упаковок, необходимости рандомизации и “слепых испытаний”, а также из-за большого риска перекрестной контаминации и перепутывания препаратов. Более того, знания в отношении силы действия или токсичности препарата могут быть неполными, может отсутствовать полная валидация процесса или могут использоваться зарегистрированные лекарственные средства, которые были переупакованы или некоторым образом модифицированы.

4. Из-за этих проблем необходим персонал с абсолютным пониманием применения GMP в отношении лекарственных средств для исследований, который прошел соответствующее обучение.

5. Необходимо сотрудничество со спонсором клинических испытаний, который несет наибольшую ответственность в отношении всех аспектов клинического испытания, в том числе за качество лекарственных средств для исследований.

6. Из-за повышенной сложности производственных операций необходима высокоэффективная система качества.

7. Данное приложение также содержит правила относительно заказа, отгрузки/транспортирования и возвращения клинических поставок, которые взаимоувязаны с правилами надлежащей клинической практики и дополняют их.

8. Неисследуемое (неизучаемое) лекарственное средство

Субъектам клинических испытаний могут быть предоставлены препараты, которые не являются испытуемым препаратом, плацебо или препаратом сравнения. Такие препараты могут применяться для сопутствующей терапии или для оказания медицинской помощи с целью профилактики, диагностики или лечения, и/или из-за необходимости обеспечения адекватного медицинского ухода, предусмотренного для субъектов. Такие препараты могут также применяться в соответствии с протоколом, чтобы обеспечить физиологичный отзыв. Эти препараты не являются лекарственными средствами для исследований; их может поставлять спонсор или исследователь. Спонсор должен гарантировать, что они соответствуют сообщению/запросу на разрешение проведения клинического испытания и имеют надлежащее качество с учетом цели испытания; при этом он должен принять во внимание источник препаратов, являются ли они зарегистрированными лекарственными средствами и были ли они переупакованы. Для этого рекомендуется консультация и участие уполномоченного лица.

9. Разрешение на производство и подготовка к использованию

1) Как полное так и частичное производство лекарственных средств, а также различные процессы разделения, упаковки или маркировки являются объектами выдачи Разрешения на производство в соответствии со статьей 17 Закона о лекарствах № 1409-XIII от 17 декабря 1997 г. (Официальный монитор Республики Молдова, 1998, № 52-53, статья 368). Однако такое разрешение не требуется для подготовки к применению перед использованием или упаковкой, если эти процессы осуществляют в больницах, поликлиниках или клиниках фармацевты или другие лица, которые имеют официальные полномочия осуществлять такие процессы в Республике Молдова, а также если исследуемые лекарственные средства предназначены для использования исключительно в этих учреждениях. В смысле этого положения под подготовкой к использованию следует понимать простой процесс, такой как:

a) растворения или диспергирования исследуемого лекарственного средства для введения препарата субъекту испытания, или

b) разведения или смешивания исследуемого(ых) лекарственного(ых) средства (средств) с другим веществом (веществами), которые применяют как носитель с целью введения.

2) Смешивания нескольких ингредиентов вместе, включая действующее вещество, с целью получения исследуемого лекарственного средства не является подготовкой к применению.

3) Исследуемое лекарственное средство должно существовать до того процесса, который определяют как подготовку к применению.

4) Процесс подготовки к использованию следует осуществлять по возможности непосредственно перед введением. Такой процесс должен быть определен в заявке на проведение клинических испытаний/досье исследуемого лекарственного средства и в протоколе клинического испытания или соответствующем документе, имеющемся на клинической базе.

Раздел 2

Общие термины

10. Ниже приводятся термины, относящиеся к производству исследуемых лекарственных средств, используемые в настоящем приложении, но не указанные в части I настоящего Руководства.

1) Код рандомизации (randomization code): перечень, в котором указано лечение, назначенное каждому субъекту процесса рандомизации.

2) Заказ (order): распоряжение относительно изготовления, упаковки и/или отгрузки определенного количества единиц лекарственного(ых) средства (средств) для исследований.

3) Производитель/импортер лекарственного средства для исследований (manufacturer/ importer of investigational medicinal product): любой держатель Разрешения на производство лекарственных средств в соответствии со статьей 17 Закона о лекарствах № 1409-XIII от 17 декабря 1997 г. (Официальный монитор Республики Молдова, 1998, № 52-53, статья 368).

4) Исследователь (investigator): лицо, ответственное за проведение клинического испытания в медицинском учреждении. Если испытание проводит коллектив сотрудников медицинского учреждения, исследователем (ответственным исследователем) является руководитель коллектива.

5) Лекарственное средство для исследований (investigational medicinal product): лекарственное вещество в лекарственной форме или плацебо, являющееся предметом изучения или используемое для контроля в рамках клинического испытания, в том числе зарегистрированное лекарственное средство, если способ его применения или изготовления (лекарственная форма или фасовка) отличается от утвержденного, в случае его применения по новому показанию или для получения дополнительной информации по утвержденному показанию.

6) “Слепое испытание” (blinding): процедура клинических испытаний, при которой стороны (одна или несколько) не информированы о лечебном назначении(ях). При “простом слепом испытании” не информированы субъекты испытаний; при “двойном слепом испытании” не информированы о лечебных назначениях субъекты, исследователи и наблюдатель, а в некоторых случаях и лица, анализирующие данные клинических испытаний. В отношении лекарственного средства для исследований слепое испытание означает намеренное сокрытие сущности препарата в соответствии с инструкциями спонсора. Раскодирование означает раскрытие сущности закодированных препаратов.

7) Препарат сравнения (comparator product): исследуемый препарат или зарегистрированное лекарственное средство (то есть, активный контроль), или плацебо, используемое для сравнения в рамках клинического испытания.

8) Рандомизация (randomisation): процесс распределения субъектов испытания по основным и контрольным группам случайно с целью сведения к минимуму предубежденности.

9) Досье спецификаций на препарат (product specification file): справочное досье, содержащее всю информацию (или ссылки на соответствующие документы), необходимую для составления подробных письменных инструкций по изготовлению, упаковке, проведению испытаний по контролю качества, выдаче разрешения на выпуск серии и отгрузке лекарственного средства для исследований.

10) Спонсор (sponsor): физическое лицо, компания, учреждение или организация, несущие ответственность за начало клинического испытания, его организацию, контроль и/или финансирование.

11) Клиническое испытание (clinical trial): какое-либо исследование на людях – субъектах испытания, предназначенное для выявления или проверки фармакологических и/или фармакодинамических свойств препарата(ов) для исследований, его (их) влияния на клинические проявления заболевания и/или для выявления побочных реакций, и/или для изучения его (их) абсорбции, распределения, метаболизма и выведения, и проводимое с целью подтверждения его (их) безопасности и/или эффективности.

12) Отгрузка/транспортирование (shipping): действия по упаковке для отгрузки и по отправке лекарственных средств для клинических испытаний в соответствии с предписанием.

Раздел 3

Управление качеством

11. Система качества, организованная, введенная и осуществляемая производителем или импортером, должна быть документирована в письменных методиках, утвержденных спонсором, и учитывать принципы и правила GMP, применимые к лекарственным средствам для исследований.

12. Спецификации на препарат и производственные инструкции могут быть изменены в процессе разработки, однако следует обеспечить полный контроль и отслеживание изменений.

Раздел 4

Персонал

13. Весь персонал, деятельность которого связана с лекарственными средствами для исследований, должен пройти соответствующее обучение в отношении требований, специфических для таких видов продукции.

Даже в случаях, когда штат привлеченных рабочих является малочисленным, для каждой серии должны быть отдельные люди, которые отвечают за изготовление и за контроль качества.

14. Уполномоченное лицо должно, в частности, нести ответственность за то, что имеются системы, отвечающие требованиям этого приложения; таким образом, она должна иметь глубокие знания в отношении фармацевтической разработки и процессов клинических испытаний. Указания относительно уполномоченного лица, связанные с сертификацией лекарственных средств для исследований, приведены в пунктах 35-38 данного приложения.

Раздел 5

Помещения и оборудование

15. Токсичность, сила действия и аллергизирующее действие лекарственных средств для исследований могут быть не до конца известны; вследствие этого повышается необходимость сведения к минимуму риска перекрестной контаминации. Конструкция оборудования и помещений, методы инспектирования/испытаний и приемлемые пределы, применяемые после очистки, должны учитывать характер таких рисков. Если возможно, следует уделять внимание производству по принципу кампаний. Следует учитывать растворимость препарата при решении вопроса относительно выбора растворителя для очистки.

Раздел 6

Документация

16. Спецификации и инструкции

1) Спецификации (на исходное сырье, первичные упаковочные материалы, промежуточную, нерасфасованную и готовую продукцию), производственные рецептуры, технологические инструкции и инструкции по упаковке должны быть настолько исчерпывающими, насколько это позволяет текущий уровень знания. Их следует периодически оценивать в ходе разработки и при необходимости актуализировать. В каждой новой версии должны быть учтены самые последние данные, используемая в настоящее время технология, нормативные и фармакопейные требования; новая версия должна также содержать ссылку на предыдущую версию, чтобы обеспечить прослеживание. Любые изменения, которые могут иметь какие-либо последствия для качества препарата, в частности, для стабильности и биоэквивалентности, следует вносить в соответствии с письменной методикой.

2) Следует протоколировать причины внесения изменений; должны быть исследованы и задокументированы последствия изменения в отношении качества препарата и любых текущих клинических испытаний. Руководящие указания по изменениям, которые требуют подачи запроса и дальнейшее внесение поправок к представленному в агентстве досье на исследуемое лекарственное средство, предоставленные в руководстве CHMP «Guideline on the Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation concerning Investigational Medicinal Products in Clinical Trials».

17. Заказ

Заказ должен содержать требование на изготовление и/или упаковку определенного количества единиц продукции, и/или ее транспортирование. Только спонсор или лицо, действующее от его имени, может сделать заказ производителю. Заказ должен быть изложен в письменном виде (хотя может быть передан с помощью электронных средств) и достаточно точно, чтобы избежать разночтения; заказ должен быть официально утвержден и в нем должны быть ссылки на досье спецификаций на препарат и на соответствующий протокол клинического испытания.

18. Досье спецификаций на препарат

1) Досье спецификаций на препарат (см. раздел 2. Термины и определения понятий) необходимо постоянно актуализировать согласно ходу разработки препарата, обеспечивая соответствующее прослеживание предыдущих версий. Досье должно содержать такие документы (или ссылки на них):

a) спецификации и аналитические методики на исходное сырье, упаковочные материалы, промежуточную, нерасфасованную и готовую продукцию;

b) способы производства;

c) испытания в процессе производства и методы;

d) утвержденная копия этикетки;

e) соответствующие протоколы клинических испытаний и коды рандомизации, если необходимо;

f) соответствующие технические соглашения с заказчиками, если необходимо;

g) данные по стабильности;

h) условия хранения и транспортирования.

2) Приведенный выше перечень не предназначен для установления ограничений; он не является исчерпывающим. Содержание может варьировать в зависимости от препарата и стадии разработки. Информация должна составлять основу для оценки пригодности с целью сертификации и выдачи разрешения на выпуск конкретной серии, осуществляемой уполномоченным лицом; таким образом, эта информация должна быть для него доступной. Если разные стадии процесса производства осуществляют на разных участках, где ответственность несут разные уполномоченные лица, приемлемо вести отдельные досье, в которых содержится ограниченная информация, имеющая отношение к деятельности на соответствующих участках.

19. Производственная рецептура и технологические инструкции

1) Для каждой производственной операции или поставки должны быть четкие и достаточные письменные инструкции и письменные протоколы. Если операция не является повторяемой, может не быть необходимости составлять производственную рецептуру и технологические инструкции. Для подготовки окончательной версии документов, которые будут использоваться при рутинном производстве после получения Сертификата регистрации, особенное значение имеют протоколы.

2) Информацию, содержащуюся в досье спецификаций на препарат, следует использовать для создания детальных письменных инструкций по изготовлению, упаковке, испытаниям для контроля качества, условиям хранения и транспортирования.

20. Инструкции по упаковке

Лекарственные средства для исследований, как правило, пакуют индивидуальным способом для каждого субъекта, включенного в клиническое испытание. Количество единиц продукции, подлежащее упаковке, должно быть определено до начала операций по упаковке с учетом также количества единиц, необходимых для проведения контроля качества, и количества архивных образцов, которые следует хранить. Необходимо составить балансы, чтобы гарантировать, что на каждой стадии процесса было насчитано правильное количество каждого необходимого препарата.

21. Протоколы производства, испытания и упаковки серии

1) Протоколы серии должны содержать достаточно подробную информацию для точного прослеживания последовательности операций. Эти протоколы должны содержать все замечания, касающиеся дела и обосновывающие использованные процедуры или внесенные изменения, которые расширяют существующие знания о препарате и позволяют усовершенствовать производственные операции.

2) Протоколы производства серии следует хранить не менее 5 лет после завершения или официального прекращения последнего клинического испытания, при проведении которого была использована эта серия.

Раздел 7

Технологический процесс

22. Упаковочные материалы

В спецификациях и критериях контроля качества должны быть предусмотрены мероприятия по предупреждению неумышленного раскодирования из-за разницы во внешнем виде разных серий упаковочных материалов.

23. Производственные операции

1) На этапе разработки следует установить критические параметры и точки контроля в процессе производства, используемые для контроля процесса. Временные параметры технологического процесса и точки контроля в процессе производства можно установить на основании приобретенного опыта, в том числе, полученного из предыдущих работ по разработке. Руководящий персонал должен уделять особенное внимание составлению необходимых инструкций и их постоянной адаптации на основании опыта, приобретенного при изготовлении. Установленные и контролируемые параметры должны быть обоснованными, учитывая имеющиеся на данное время знания.

2) Не ожидается, что технологические процессы производства лекарственных средств для исследований будут валидированы до такой степени, которая необходима для рутинного производства, однако предполагается, что помещения и оборудование валидированы. В случае стерильных препаратов валидацию процессов стерилизации следует осуществлять по тем самым стандартам, что и для зарегистрированных препаратов. Более того, если необходимо, для гарантирования безопасности препаратов, получаемых с помощью биотехнологии, следует доказать инактивацию/удаление вирусов и/или других примесей биологического происхождения в соответствии с научными принципами и методами, изложенными в соответствующих руководствах, действующих в этой отрасли.

3) Валидация асептических процессов представляет особые проблемы, когда партия небольшого размера; в этих случаях количество заполненных единиц может быть максимальное и соответствовать количеству единиц, заполненных в производство. Если возможно, для моделирования процесса, большее число единиц должно быть заполнено питательной средой для обеспечения большей уверенности в полученных результатах. Заполнение и герметизация часто выполняются в ручную или полуавтоматически и представляет большой проблемой для обеспечения стерильности. Поэтому должно быть уделено большое внимание обучению операторов и валидации асептичности отдельных операторов.

24. Принципы, применимые к препарату сравнения

1) Если препарат модифицируют, то следует иметь в распоряжении сведения (например, о стабильности, сравнительной растворимости, биодоступности), которые доказывают, что такие изменения не повлияют в значительной мере на начальные характеристики качества препарата.

2) Дата окончания срока годности препарата, указанная на оригинальной упаковке, может не подходить для этого препарата, если он был переупакован в другой контейнер, который может не обеспечивать эквивалентной защиты или может быть несовместим с препаратом. Поэтому спонсор или лицо, действующее от его имени, должны определить приемлемую дату, до которой следует использовать препарат; при этом следует принять во внимание природу препарата, характеристики контейнера и условия, в которых будет храниться препарат. Эту дату следует обосновать; она должна быть не позднее, чем дата окончания срока годности на первоначальной упаковке. Дата окончания срока годности должна согласовываться с длительностью клинического испытания.

25. Операции по кодированию

Если препараты кодируют, должны быть системы, которые обеспечивают достижение и сохранение кодировки, но при необходимости позволяют идентифицировать закодированную (слепую) продукцию, в том числе номера серий препарата до операции по кодированию. Следует обеспечить возможность быстрой идентификации препарата в случаях острой необходимости.

26. Код рандомизации

Необходимо иметь методики, в которых описаны создание, защита, распределение, обработка и хранение любого кода рандомизации, использованного для упакованных лекарственных средств для исследований, а также механизмы раскодирования. Следует хранить соответствующие протоколы.

27. Упаковка

1) Во время упаковки лекарственных средств для исследований может возникнуть необходимость одновременно обрабатывать разные препараты на одной упаковочной линии. Следует свести к минимуму риск перепутывания препаратов путем выполнения соответствующих процедур и/или применения специального оборудования и соответствующего обучения персонала.

2) Сравнительно с зарегистрированными препаратами упаковка и маркировка лекарственных средств для исследований, возможно, являются более сложными и с большей склонностью к ошибкам (которые также более сложно выявить), особенно когда используются «слепые» препараты со схожим внешним видом. Должны быть усилены меры предосторожности в отношении неправильной маркировки, такие как составление баланса этикеток, очистка линии, контроль в процессе производства, выполняемые персоналом, который прошел соответствующую подготовку.

3) Упаковка должна обеспечить, чтобы лекарственное средство для исследований оставалось в надлежащем состоянии во время транспортирования и хранения в промежуточных пунктах назначения. Должно быть заметным любое вмешательство или открытие вторичной упаковки во время транспортирования.

28. Маркировка

1) В таблице 11.1 (см. приложение 1 к настоящему приложению) суммарно представлено содержание приведенных ниже подпунктов 1)–5). Маркировка должна быть такой, чтобы обеспечить защиту субъекта и прослеживание, а также давать возможность идентифицировать препарат и испытание и способствовать правильному применению лекарственного средства для исследований. На этикетке должна быть следующая информация (если не обосновано ее отсутствие, например, применением централизованной электронной системы рандомизации):

a) название (имя), адрес и номер телефона спонсора, контрактного исследовательского учреждения или исследователя (основное контактное лицо для информации относительно препарата, клинического испытания и срочного раскодирования);

b) лекарственная форма, путь введения, количество дозированных единиц и в случае открытых испытаний название/идентификатор, а также сила действия;

c) номер серии и/или код для идентификации содержимого и операции по упаковке;

d) номер (код) испытания, позволяющий идентифицировать испытание, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если все это не указано в другом месте;

e) идентификационный номер /лечебный номер субъекта клинического испытания и при необходимости номер визита;

f) имя исследователя (если не указано в соответствии с пп.(а) или (d);

g) инструкции по применению (может быть сделана ссылка на листок-вкладыш либо инструкцию по медицинскому применению, либо другой пояснительный документ, предназначенный для субъекта клинического испытания или лица, которое вводит препарат);

h) «Только для клинических испытаний» или аналогичная формулировка;

i) условия хранения;

j) период использования с указанием месяца и года и таким образом, чтобы избежать любой неопределенности (может быть указана дата, до которой необходимо использовать препарат, срок годности или дата повторного контроля);

k) «Хранить в недоступном для детей месте» за исключением случаев, когда препарат, используемый в клинических испытаниях, субъекты испытания не берут домой.

2) Адрес и номер телефона основного контактного лица для информации относительно препарата, клинического испытания и срочного раскодирования могут не содержаться на этикетке, если субъекту испытания предоставлены листок-вкладыш или карточка, где указаны эти данные, а также даны инструкции держать их при себе все время.

3) Данные должны быть приведены на официальном языке (языках) страны, где будет применяться лекарственное средство для исследований. Данные, приведенные в подпункте 1) этого приложения, должны находиться как на первичной упаковке, так и на вторичной упаковке (кроме первичных упаковок в случаях, описанных в подпункте 4) и 5) этого приложения). Требования в отношении содержания этикеток на первичной упаковке и вторичной упаковке суммарно представлены в таблице 11.1. Также может содержаться информация на других языках.

4) Если препарат подготовлен для субъекта испытания или лица, которое вводит препарат, в первичном контейнере вместе с вторичной упаковкой, которые следует оставлять вместе, и на вторичной упаковке содержатся данные, приведенные в подпункте 1) этого приложения, на этикетке первичного контейнера (или любого закупоренного дозирующего устройства, содержащего первичный контейнер) необходимо указать следующую информацию:

a) название (имя) спонсора, контрактного исследовательского учреждения или исследователя;

b) лекарственная форма, путь введения (можно не указывать для твердых лекарственных форм для орального применения), количество дозированных единиц и в случае открытых испытаний название/идентификатор, а также сила действия;

c) номер серии и/или код для идентификации содержимого и операции по упаковке;

d) номер (код) испытания, позволяющий идентифицировать испытание, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если все это не указано в другом месте;

e) идентификационный номер /лечебный номер субъекта клинического испытания и при необходимости номер визита.

5) Если первичной упаковкой является блистер или она имеет малый размер, например, ампулы, на которых не могут быть размещены данные, приведенные в подпункте 1) этого приложения, должна быть предусмотрена вторичная упаковка с этикеткой, содержащей все эти данные. Однако на первичной упаковке должны быть указаны:

a) название (имя) спонсора, контрактного исследовательского учреждения или исследователя;

b) путь введения (можно не указывать для твердых лекарственных форм для орального применения) и в случае открытых испытаний название/идентификатор, а также сила действия;

c) номер серии и/или код для идентификации содержимого и операции по упаковке;

d) номер (код) испытания, позволяющий идентифицировать испытание, медицинское учреждение, исследователя и спонсора, если все это не указано в другом месте;

e) идентификационный номер /лечебный номер субъекта клинического испытания и при необходимости номер визита.

6) Для объяснения определенной указанной выше информации могут быть использованы символы или пиктограммы. Может быть представлена дополнительная информация, предостережение и/или инструкции в отношении обращения с препаратом.

7) В случае клинических испытаний, когда:

a) нет необходимости в отдельных процессах производства или упаковки;

b) при испытании используются лекарственные средства, зарегистрированные, произведенные или импортированные согласно с действующим законодательством;

c) в испытании принимают участие пациенты с теми заболеваниями, которые соответствуют показаниям к применению, указанным в инструкции по применению, утвержденной при регистрации;

d) на оригинальном контейнере так, чтобы не закрыть оригинальную этикетку, дополнительно должны быть приведены такие данные:

i) название (имя) спонсора, контрактного исследовательского учреждения или исследователя;

ii) номер (код) испытания, позволяющий идентифицировать медицинское учреждение, исследователя и субъекта испытания.

8) Если необходимо изменить дату использования, следует нанести дополнительную этикетку на лекарственное средство для исследований. Эта дополнительная этикетка должна содержать новую дату, до которой следует использовать препарат, а также повторять номер серии. Ее можно наклеивать сверху на старую дату использования, но не на исходный номер серии, что связано с контролем качества. Эту операцию можно осуществлять на производственном участке, который соответствующим образом авторизирован. Однако, если обосновано, это можно осуществлять в исследовательском учреждении фармацевтом клинического испытания либо под его наблюдением или другим медицинским работником в соответствии с требованиями действующего законодательства. Если это невозможно, эту операцию может осуществлять монитор(-ы) клинического испытания, который прошел соответствующее обучение. Операцию следует осуществлять согласно принципам GMP, в соответствии со специальными и стандартными рабочими методиками и при необходимости по контракту; операцию должно контролировать второе лицо. Дополнительное этикетирование следует тщательным образом документировать как в документах клинического испытания, так и в протоколах серии.

Раздел 8

Контроль качества

29. Поскольку процессы могут быть не стандартизированы или не в полной мере валидированы, испытания получают большее значение в гарантировании того, что каждая серия отвечает своей спецификации.

30. Контроль качества необходимо осуществлять в соответствии с досье спецификаций на препарат и согласно информации, предоставленной спонсором Агентству при запросе разрешения на проведение клинического испытания. Следует проводить и протоколировать проверку эффективности кодирования.

31. Образцы хранят для двух целей; во-первых, для предоставления образца для аналитических испытаний и, во-вторых, для сохранения образца готового препарата.

1) Таким образом, образцы можно разделить на две категории:

a) Контрольный образец: образец серии исходного сырья, упаковочного материала, препарата в первичной упаковке или готового препарата сохраняют для проведения анализа в случае возникновения такой необходимости. Если позволяет стабильность, необходимо хранить контрольные образцы из критических промежуточных стадий (например, нуждающихся в аналитических испытаниях и в выдаче разрешения на дальнейшее использование) или образцы промежуточной продукции, которые транспортируют вне сферы контроля производителя.

b) Архивный образец: вроде упакованной единицы из серии готового препарата для каждого упаковочного цикла/периода клинических испытаний. Его хранят с целью идентификации. Например, в случае необходимости предъявления упаковки, маркировки, листка-вкладыша или инструкции для медицинского применения, номера серии, даты истечения срока годности.

2) Во многих случаях контрольные и архивные образцы будут представлены одинаково, т.е. как полностью упакованные единицы. При таких обстоятельствах контрольные и архивные образцы можно рассматривать как взаимозаменяемые. Контрольные и архивные образцы исследуемого лекарственного средства, в том числе закодированного препарата, следует хранить, как минимум, два года после завершения или официального прекращения последнего клинического испытания, при проведении которого была использована эта серия, в зависимости от того, какой период больше.

3) Следует уделить внимание хранению архивных образцов, пока не будет составлен отчет о клинических испытаниях, чтобы обеспечить возможность подтверждения идентичности препарата при расследовании в случае противоречивых результатов испытаний.

32. Хранение контрольных и архивных образцов должно быть определено в техническом соглашении между спонсором и производителем (-ями), должна быть обеспечена возможность своевременного доступа со стороны компетентных уполномоченных органов.

33. Контрольный образец должен быть достаточного размера, что позволяет осуществить, как минимум, в двух случаях полные аналитические контрольные испытания серии согласно досье на исследуемое лекарственное средство, представленному для получения разрешения на проведение клинических испытаний.

34. Что касается архивных образцов, то приемлемо хранить информацию относительно окончательно упакованных единиц в виде письменных или электронных протоколов, если такие протоколы содержат достаточную информацию. В последнем случае система должна соответствовать требованиям, изложенным в приложении 9 (Компьютеризированные системы) к данному Руководству.

Раздел 9

Выдача разрешения на выпуск серий

35. Выдача разрешения на выпуск лекарственных средств для исследований (см. п.40 этого приложения) не должна происходить до тех пор, пока уполномоченное лицо не засвидетельствует надлежащее проведение контроля качества, а также соблюдение требований Надлежащей производственной практики, изложенных в данном Руководстве, и требований этого приложения (см. п.36 данного приложения). Уполномоченное лицо должно учитывать факторы, приведенные в п.32 этого приложения.

36. Обязанности уполномоченного лица в отношении лекарственных средств для исследований зависят от различных обстоятельств, которые могут возникнуть, изложены ниже.

1) Препарат произведен в Республике Молдова, но не зарегистрирован в Республике Молдова: необходимо засвидетельствовать, что лекарственные средства для исследований произведены и проверены в соответствии с требованиями Надлежащей производственной практики, изложенными в данном Руководстве, досье спецификаций на препарат и информацией, предоставленной спонсором компетентному уполномоченному органу при запросе разрешения на проведение клинического испытания.

2) Препарат находится на рынке Республики Молдова, поставляется авторизированным производителем или дистрибьютором и зарегистрирован в Республики Молдова независимо от того, где он производится: обязанности описаны выше, однако масштаб сертификации может быть ограничен подтверждением того, что препараты соответствуют сообщению/запросу на разрешение проведения клинического испытания и любой последующей обработки с целью кодирования, специальной упаковки или маркировки для этого испытания. Досье спецификаций на препарат также может быть ограниченным по объему (см. п.18 данного приложения).

3) Препарат импортирован непосредственно из другой страны: необходимо засвидетельствовать, что лекарственные средства для исследований произведены и проверены в соответствии с требованиями Надлежащей производственной практики (как минимум, эквивалентными изложенным в данном Руководстве), досье спецификаций на препарат и информацией, предоставленной спонсором Агентству при запросе разрешения на проведение клинического испытания. Если лекарственные средства для исследований импортированы из другой страны и являются объектом соглашения, принятого между Республикой Молдова и этой страной, такого как соглашение о взаимном признании (Mutual Recognition Agreement – MRA), любое такое соглашение предусматривает применение эквивалентных стандартов Надлежащей производственной практики в отношении этого препарата. При отсутствии соглашения о взаимном признании уполномоченное лицо с помощью информации о системе качества производителя должно установить, что применяются эквивалентные стандарты Надлежащей производственной практики. Эту информацию, как правило, получают путем участия в аудите систем качества производителей. И в первом, и во втором случае уполномоченное лицо может осуществлять сертификацию на основании документации, предоставленной производителем из другой страны (см. п.37 данного приложения).

4) В случае импортированных препаратов сравнения, когда невозможно получить адекватную гарантию, чтобы засвидетельствовать, что каждая серия была произведена в соответствии с эквивалентными стандартами Надлежащей производственной практики, уполномоченное лицо должно засвидетельствовать, что каждая произведенная серия прошла все соответствующие анализы, испытания или проверки, необходимые для подтверждения ее качества в соответствии с информацией, предоставленной спонсором Агентству при запросе разрешения на проведение клинического испытания.

37. Оценка каждой серии для сертификации перед выдачей разрешения на выпуск должна включать:

1) протоколы серии, в том числе протоколы контроля, протоколы контроля в процессе производства и протоколы разрешения на выпуск, свидетельствующие о соответствии досье спецификаций на препарат, заказу, протоколу и коду рандомизации. Эти протоколы должны содержать все отклонения или запланированные изменения, а также любые последующие дополнительные проверки или испытания; они должны быть полными и согласованы персоналом, уполномоченным на это в соответствии с системой качества;

2) условия производства;

3) валидационный статус технических средств, процессов и методов;

4) проверка окончательной упаковки;

5) результаты любых анализов или испытаний, проведенных после импортирования, если необходимо;

6) отчеты о стабильности;

7) источник поставки и проверка условий хранения и транспортирования;

8) отчеты об аудитах системы качества производителя;

9) документы, подтверждающие, что производитель имеет Разрешение на производство лекарственных средств для исследований или соответствующие документы на экспорт, выданные соответствующими уполномоченными органами в стране-экспортере;

10) при необходимости, регуляторные требования в отношении сертификата регистрации, применения стандартов GMP и любые официальные подтверждения выполнения требований GMP;

11) все другие факторы, которые уполномоченное лицо считает значимыми для качества серии.

Значимость вышеприведенных факторов зависит от страны, из которой происходит препарат, производителя, а также статуса препарата на рынке (является ли он зарегистрированным, зарегистрирован ли он в Республике Молдова или в других странах), а также от фазы разработки. Спонсор должен гарантировать, что все факторы, принятые к сведению сертифицирующим серию уполномоченным лицом, соответствуют информации, предоставленной спонсором Агентству при запросе разрешения на проведение клинического испытания (см. также п.41 данного приложения).

38. Если лекарственные средства для исследований производят и упаковывают на разных участках, на которых несут ответственность разные уполномоченные лица, необходимо придерживаться требований, описанных в действующем законодательстве, этот порядок определен в приложении 14 к Руководству.

39. Если согласно действующему законодательству упаковка и маркировка осуществляются в исследовательском учреждении фармацевтом клинического испытания или под его наблюдением либо другим медицинским работником, уполномоченное лицо не должно сертифицировать эту деятельность. Однако спонсор несет ответственность за гарантию того, что работа адекватно документирована и осуществлена в соответствии с принципами GMP; по этому вопросу он должен консультироваться с уполномоченным лицом.

Раздел 10

Отгрузка/транспортирование

40. Исследуемые лекарственные средства должны оставаться под контролем спонсора до завершения двухэтапной процедуры: сертификация уполномоченным лицом и выдача разрешения на выпуск спонсором для использования в клиническом испытании после выполнения требований действующего законодательства. Оба этапа должны быть запротоколированы (см. согласованный формат для сертификации серий в приложении 3 к настоящему приложению), а протоколы храниться в соответствующих документах по испытаниям, находящихся непосредственно у спонсора или лица, действующего от его имени. Спонсор должен гарантировать, что вся подробная информация, изложенная в заявке на проведение клинического испытания и подробно уполномоченным лицом, соответствует той информации, окончательно утверждена компетентными уполномоченными органами. Должно быть соответствующее соглашение о соблюдении этого требования. На практике это может быть наилучшим образом достигнуто через процесс контроля изменений в досье спецификаций на препарат и определено в техническом соглашении между уполномоченным лицом и спонсором.

41. Транспортирование препаратов для исследований следует осуществлять в соответствии с инструкциями, предоставленными в распоряжение спонсором или лицом, действующим от его имени.

42. На поставку лекарственных средств на исследовательский участок должны быть заключены соглашения по декодированию для персонала, имеющего соответствующие обязанности.

43. Следует хранить подробный перечень поставок, составленный производителем или импортером. Особое внимание следует уделять идентификации адресата (получателя).

44. Передачу лекарственных средств для исследований из одного исследовательского участка на другой следует проводить только в исключительных случаях. Такие передачи должны быть описаны в стандартных рабочих методиках. Необходимо проверить историю препарата за тот период, когда он находился вне контроля производителя, например, с помощью отчетов мониторов клинического испытания или протоколов регистрации условий хранения на предыдущем исследовательском участке; такая проверка должна быть частью оценки пригодности препарата для передачи; к ней необходимо привлекать уполномоченное лицо. Препарат следует вернуть производителю или другому авторизированному производителю для перемаркировки, если необходимо, и для сертификации уполномоченным лицом. Следует хранить протоколы и обеспечивать полное отслеживание.

Раздел 11

Рекламации

45. Выводы по результатам любого исследования, проведенного в связи с рекламацией, связанной с качеством препарата, должны быть обсуждены между производителем или импортером и спонсором (если это не одно и то же лицо). До этого следует привлекать уполномоченное лицо и тех, кто отвечает за соответствующее клиническое испытание, чтобы оценить любое потенциальное влияние на испытание, разработку препарата и субъектов испытания.

Раздел 12

Отзывы и возвраты

46. Отзывы

1) Методики возврата лекарственных средств для исследований и документирования этого возврата должны быть согласованы спонсором вместе с производителем или импортером (если это не одно и то же лицо). Исследователь и монитор должны понимать свои обязанности в отношении процедуры возврата.

2) Спонсор должен обеспечить, чтобы поставщик любого препарата сравнения или других лекарств, используемых в клиническом испытании, имел систему для извещения спонсора о необходимости отзыва любой поставки препарата.

47. Возвраты

1) Лекарственные средства для исследований следует возвращать с соблюдением условий, установленных спонсором и изложенных в письменных методиках.

2) Возвращенные лекарственные средства для исследований должны быть четко идентифицированы; их следует хранить в специально предназначенной контролируемой зоне. Необходимо хранить протоколы с описаниями возвращенных лекарственных средств.

Раздел 13

Уничтожение

48. Спонсор является ответственным за уничтожение неиспользованных и/или возвращенных лекарственных средств для исследований. Таким образом, лекарственные средства для исследований не могут быть уничтожены без предварительной письменной санкции спонсора.

49. Для каждого исследовательского участка и каждого периода испытания спонсору или лицу, действующему от его имени, следует протоколировать, составлять баланс и контролировать количество препарата, которое поставлено, использовано и возвращено. Уничтожение неиспользованных лекарственных средств для исследований для данного исследовательского участка или данного периода испытания следует осуществлять только после того, как будут исследованы и удовлетворительно объяснены любые несоответствия и будет составлен баланс. Протоколирование операций по уничтожению необходимо вести таким образом, чтобы за все операции можно было отчитаться. Протоколы следует хранить у спонсора.

50. Если имеет место уничтожение препаратов, спонсору должно быть предоставлено датированное удостоверение или расписка об уничтожении. В этих документах следует четко указать номера серий и/или номера пациентов (или обеспечить возможность их отслеживания) и действительное количество уничтоженных препаратов.

Приложение 12

к Руководству по Надлежащей

производственной практике лекарственных

средств (GMP) для человека

ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ПОЛУЧАЕМЫХ

ИЗ ДОНОРСКОЙ КРОВИ ИЛИ ПЛАЗМЫ

Раздел 1

Принцип

1. Для биологических лекарственных препаратов, получаемых из донорской крови или плазмы, исходным сырьем являются такие материалы как клетки или жидкости, в том числе кровь или плазма. Лекарственные препараты, получаемые из донорской крови или плазмы, имеют определенные специфические свойства, которые обусловлены биологической природой исходного сырья. Например, исходное сырье может быть контаминировано инфицирующими агентами, главным образом, вирусами. Поэтому безопасность таких препаратов зависит как от контроля исходного сырья и источника его происхождения, так и от последующих производственных операций, в том числе удаления и инактивации вирусов.

2. Если не указано иначе, то на лекарственные препараты, получаемые из донорской крови или плазмы, распространяются требования, изложенные в основных разделах части I данного Руководства. Также могут быть применимы требования некоторых приложений, например, в отношении производства стерильных лекарственных средств, применения ионизирующего излучения, производства биологических лекарственных средств, компьютеризированных систем.

3. Поскольку на качество готовой продукции оказывают влияние все стадии ее производства, включая забор крови или плазмы, все операции следует осуществлять в рамках соответствующей системы ОК с соблюдением современных правил Надлежащей практики производства.

4. Необходимо принять все меры по предотвращению переноса инфекционных заболеваний, а также применять требования и нормы монографий Европейской фармакопеи либо другой референтной фармакопеи (cм. Приказ МЗ РМ № 113 от 17.02.2011 «Об утверждении референтных фармакопей в Республике Молдова») и Законом № 241 от 20.11.2008 о донорстве и переливании крови; в отношении плазмы крови для фракционирования и лекарственных препаратов, получаемых из человеческой донорской крови или плазмы.

5. Данное приложение следует применять совместно с соответствующими руководствами Комитета по патентованным лекарственным препаратам (Committee for Proprietary Medicinal Products – CPMP), в частности, документами “Note for guidance on plasma – derived medicinal products (CPMP/BWP/269/95 rev. 3)”, “Virus validation studies: the design, contribution and interpretation of studies validating the inactivation and removal of viruses”, опубликованными в томе 3A “The rules governing medicinal products in the European Union”, и “Contribution to part II of the structure of the dossier for applications for marketing authorization – control of starting materials for the production of blood derivatives” (III/5272/94). Эти документы регулярно пересматриваются, и для получения руководящих указаний, соответствующих современному состоянию, следует обращаться к их последним изданиям.

6. Положения данного приложения применимы к лекарственным препаратам, получаемым из донорской крови и плазмы. Они не распространяются на компоненты крови, применяемые в медицине для трансфузии. Однако многие из этих положений могут быть применимы к таким компонентам крови, и компетентные уполномоченные органы могут требовать их соблюдения.

Раздел 2

Общие термины

7. Ниже приводятся термины, относящиеся к производству исследуемых лекарственных средств, используемые в настоящем приложении, но не указанные в части I настоящего Руководства.

1) Кровь (blood): Цельная кровь, отобранная у одного донора и предназначенная либо для переливания крови, либо для дальнейшего производства.

2) Компоненты крови (blood components): Компоненты крови для терапии (эритроциты, лейкоциты, плазма, тромбоциты), которые могут быть получены с помощью центрифугирования, фильтрации и замораживания с использованием традиционной методологии банков крови.

3) Лекарственные препараты, получаемые из донорской крови или плазмы (medicinal product derived from human blood or plasma): Лекарственные препараты на основе компонентов крови, изготовленные промышленным способом на государственных или частных предприятиях.

Раздел 3

Управление качеством

8. Обеспечение качества должно охватывать все стадии получения готовой продукции, начиная от забора крови (включая отбор доноров, емкости для крови, растворы антикоагулянтов и тест-наборы) и заканчивая хранением, транспортированием, обработкой, контролем качества и поставкой готовой продукции. Все эти стадии следует проводить в соответствии с установленными требованиями.

9. Проводить забор крови или плазмы, используемой в качестве сырья для производства лекарственных препаратов, следует в специализированных учреждениях и исследовать в лабораториях, которые подлежат инспектированию и утверждены компетентным уполномоченным органом.

10. В учреждении по забору крови следует документировать процедуры определения пригодности конкретных лиц для сдачи крови или плазмы, используемой в качестве сырья для производства лекарственных препаратов, а также результаты тестирования полученной у них крови или плазмы; соответствующие документы должны быть доступны производителю лекарственного препарата.

11. Контроль качества лекарственных препаратов, изготовленных из донорской крови или плазмы, следует проводить таким образом, чтобы можно было обнаружить любые отклонения от спецификаций качества.

12. Лекарственные препараты, получаемые из донорской крови или плазмы, которые были возвращены неиспользованными, как правило, не следует выдавать повторно (см. также п.154 части 1 данного Руководства).

Раздел 4

Помещения и оборудование

13. Необходимо, чтобы помещения, используемые для забора крови или плазмы, имели подходящие размеры, планировку и местоположение, что способствовало бы их надлежащему функционированию, облегчало уборку и техническое обслуживание. Забор, обработку и испытание крови или плазмы не следует проводить в одной и той же зоне. Необходимо также иметь подходящее помещение для беседы с донором, чтобы такие собеседования проводились конфиденциально.

14. Оборудование для производственных операций, забора крови и испытаний следует проектировать, квалифицировать и обслуживать в соответствии с его назначением и таким образом, чтобы оно не представляло какой-либо опасности. Регулярное техническое обслуживание и калибровку следует проводить и документировать в соответствии с установленными методиками.

15. При изготовлении лекарственных препаратов, получаемых из плазмы, следует использовать процедуры инактивации или удаления вирусов и принимать меры по предотвращению перекрестной контаминации между обработанной и необработанной продукцией; для обработанных препаратов необходимо использовать отдельные, специально предназначенные для них помещения и оборудование.

Раздел 5

Забор крови и плазмы

16. Необходимо заключить стандартный контракт между производителем лекарственного препарата, получаемого из донорской крови или плазмы, и учреждением по забору крови/плазмы или организацией, ответственной за забор крови.

17. Личность каждого донора должна быть идентифицирована при регистрации во время отбора доноров и еще раз перед венопункцией; см. также Закон № 241 от 20.11.2008 о донорстве и переливании крови.

18. Необходимо четко установить и доказать эффективность метода, используемого для дезинфекции кожи донора. Также нужно обеспечить постоянное использование упомянутого метода.

19. Этикетки с указанием номеров донорских образцов следует подвергать независимому повторному контролю, чтобы удостовериться в их идентичности на упаковках с кровью, пробирках для проб и в протоколах забора крови.

20. Емкости для крови и системы для афереза перед использованием для забора крови или плазмы необходимо проверять в отношении повреждений или загрязнения. Для обеспечения прослеживаемости следует регистрировать номера серий емкостей для крови и систем для афереза.

Раздел 6

Прослеживаемость и мероприятия после забора крови

21. Несмотря на полную конфиденциальность, должна существовать система, обеспечивающая возможность проследить путь каждой порции как от донора к готовому лекарственному препарату, так и в обратном направлении, включая потребителя (больница или медицинский персонал). Как правило, идентификация реципиента является обязанностью такого потребителя.

22. Мероприятия, выполняемые после забора крови: должна быть стандартная рабочая методика, описывающая систему обмена информацией между учреждением по забору крови/плазмы и предприятием по производству/фракционированию, чтобы они имели возможность информировать друг друга, если после забора крови:

1) выявлено, что здоровье донора не соответствует установленным для доноров критериям;

2) получен положительный результат в отношении какого-либо вирусного маркера при следующем заборе крови у донора, у которого ранее регистрировался отрицательный результат в отношении вирусных маркеров;

3) выявлено, что испытание в отношении вирусных маркеров было выполнено с нарушением утвержденных методик;

4) у донора развилось инфекционное заболевание, обусловленное возбудителем, потенциально способным передаваться через препараты, изготовленные из плазмы (вирусы гепатита B (HBV), гепатита C (HCV) и гепатита A (HAV) и другие (ни A, ни B, ни C) вирусы гепатита, вирус иммунодефицита человека – ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (HIV 1 и HIV 2) и другие вирусы, известные современной науке);

5) у донора развилась болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD или vCJD);

6) у реципиента после трансфузии/инфузии крови или компонентов крови развилось инфекционное заболевание, которое может быть связано с донором.

23. Процедуры, которые необходимо выполнять в любом из вышеприведенных случаев, должны быть задокументированы в стандартной рабочей методике. Следует проследить в обратном порядке предыдущие заборы крови на протяжении не менее 6 месяцев перед последним забором крови, давшим отрицательный результат. В любой из описанных выше ситуаций всегда следует провести повторную оценку документации серии. Следует тщательно рассмотреть вопрос о необходимости изъятия данной серии, принимая во внимание такие критерии, как конкретный передающийся возбудитель, размер пула, период времени между забором и сероконверсией, сущность препарата и способ его производства. Если имеются признаки того, что порция, внесенная в пул плазмы, инфицирована ВИЧ или вирусами гепатита A, B или C, об этом следует сообщить соответствующим компетентным уполномоченным органам, ответственным за санкционирование лекарственного препарата; необходимо знать точку зрения компании относительно продолжения производства лекарственного препарата из этого пула или возможности отзыва препарата (препаратов).

Раздел 7

Изготовление и контроль качества

24. Перед тем как любые порции донорской крови или плазмы или любой препарат, изготовленный из них, будут разрешены для выпуска и/или фракционирования, необходимо провести их испытания с использованием валидированного метода с соответствующими чувствительностью и специфичностью в отношении следующих маркеров для инфицирующих агентов:

1) HВsAg;

2) антител к ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (HIV 1 и HIV 2);

3) антител к HCV (вирусу гепатита C);

4) антител к сифилису.

Если при любом из таких исследований получены повторяющиеся результаты, свидетельствующие о наличии реактивности, порция является неприемлемой.

25. Необходимо проверять и валидировать установленные температуры хранения крови, плазмы и промежуточной продукции во время хранения и транспортирования из учреждений по забору крови к производителям или между различными производственными участками. Это требование следует выполнять и при поставке таких препаратов.

26. Первый однородный пул плазмы (например, после отделения криопреципитата) следует подвергнуть тестированию с использованием валидированного метода с соответствующими чувствительностью и специфичностью в отношении следующих маркеров для выявления инфицирующих агентов:

1) HBsAg;

2) антител к ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (HIV 1 и HIV 2);

3) антител к HCV (вирусу гепатита C);

4) антител к сифилису.

Пулы, для которых подтвержден положительный результат, должны быть отбракованы.

27. Должен быть разрешен выпуск только серий, изготовленных из тех пулов плазмы, которые были исследованы и признаны нереактивными в отношении РНК вируса гепатита C (HCV) с помощью технологии амплификации нуклеиновых кислот (nucleic acid amplification technology – NAT) при использовании валидированного метода исследования с соответствующей чувствительностью и специфичностью.

28. Требования к исследованиям в отношении вирусов или других инфицирующих агентов следует устанавливать с учетом появления новых знаний об инфицирующих агентах и наличия соответствующих методов тестирования.

29. Необходимо, чтобы этикетки на каждой индивидуальной упаковке плазмы, хранящейся перед объединением и фракционированием, соответствовали требованиям монографии Европейской фармакопеи “Human Plasma for Fractionation” либо гармонизированной с нею монографии другой соответствующей фармакопеи и содержали, как минимум, следующие данные: идентификационный номер порции, название и адрес учреждения по забору крови или сведения о службе переливания крови, ответственной за изготовление, номер серии контейнера, температуру хранения, общий объем или массу плазмы, тип использованного антикоагулянта, а также дату забора и/или разделения.

30. Для сведения к минимуму микробной контаминации плазмы, предназначенной для фракционирования, или внесения чужеродных веществ, объединение и оттаивание плазмы следует проводить в чистой зоне не ниже класса D с обязательным использованием персоналом соответствующей одежды, масок и перчаток. Следует регулярно контролировать методы, применяемые для открывания емкостей, объединения и оттаивания, например, с помощью контроля микробиологической чистоты. Чистые комнаты, в которых проводят остальные манипуляции с открытыми емкостями, должны соответствовать требованиям приложения 1 к настоящему Руководству.

31. Должны быть методы четкого разделения препаратов или промежуточной продукции, прошедших процесс удаления или инактивации вирусов и не прошедших этот процесс.

32. Валидацию методов удаления или инактивации вирусов не следует проводить с использованием производственных технических средств, чтобы для рутинного производства не создавать никакого риска контаминации вирусами, используемыми при валидации.

Раздел 8

Хранение образцов

33. Чтобы облегчить проведение любой необходимой процедуры прослеживания в обратном направлении, желательно хранить образцы отдельных порций (если это возможно). Как правило, это входит в обязанности учреждения по забору крови. Образцы каждого пула плазмы следует хранить в соответствующих условиях не менее одного года после истечения срока годности готовой продукции, имеющей наибольший срок хранения.

Раздел 9

Удаление отбракованной крови, плазмы или

промежуточной продукции

34. Необходимо иметь стандартную рабочую методику безопасного и эффективного удаления крови, плазмы или промежуточной продукции.

Приложение 13

к Руководству по Надлежащей

производственной практике лекарственных

средств (GMP) для человека

КВАЛИФИКАЦИЯ И ВАЛИДАЦИЯ

Раздел 1

Принцип

1. В данном приложении описаны принципы квалификации и валидации, применимые к производству лекарственных препаратов. Согласно требованиям GMP производители должны определить, какая работа по валидации необходима для подтверждения контроля критических аспектов проводимых ими конкретных операций. Значительные изменения, вносимые в технические средства, оборудование и процессы, которые могут повлиять на качество продукции, должны пройти валидацию. Для определения области проведения и объема валидации следует использовать подход, основанный на оценке рисков.

Раздел 2

Общие термины

2. Ниже приводятся термины, относящиеся к квалификации и валидации лекарственных средств, используемые в настоящем приложении, но не указанные в части I настоящего Руководства.

1) Анализ риска (risk analysis): Метод оценки и характеристики критических параметров функционирования оборудования или процесса.

2) Квалификация монтажа (IQ) (installation qualification – IQ): Документированное подтверждение того, что технические средства, системы и оборудование, смонтированные или модифицированные, соответствуют утвержденному проекту и рекомендациям производителя.

3) Квалификация эксплуатационных качеств (PQ) (performance qualification – PQ): Документированное подтверждение того, что технические средства, системы и оборудование при совместном использовании могут функционировать эффективно и с воспроизводимыми результатами на основе утвержденного метода ведения процесса и спецификации на продукцию.

4) Квалификация функционирования (OQ) (operational qualification – OQ): Документированное подтверждение того, что технические средства, системы и оборудование, смонтированные или модифицированные, функционируют должным образом на всем протяжении заданных рабочих диапазонов.

5) Квалификация проекта (DQ) (design qualification – DQ): Документированное подтверждение пригодности предлагаемого проекта технических средств, систем и оборудования для их предполагаемого использования.

6) Наихудший случай (worst case): Условие или ряд условий, в числе которых верхний и нижний пределы рабочих параметров процесса, а также обстоятельства в рамках стандартных рабочих методик, которые обусловливают наибольшую вероятность сбоя в процессе или дефекта продукции по сравнению с оптимальными условиями. Такие условия необязательно приводят к сбою в процессе или к дефекту продукции.

7) Контроль изменений (change control): Официальная система, согласно которой квалифицированные представители соответствующих профессий изучают предлагаемые или фактически внесенные изменения, которые могут повлиять на статус валидации технических средств, систем, оборудования или процессов. Цель такого контроля – определить необходимость мероприятия, которое бы гарантировало и документально удостоверяло, что система поддерживается в статусе валидированной системы.

8) Моделирующий препарат (simulated product): Материал, который по физическим и, если это практически выполнимо, химическим свойствам (например, вязкость, размер частиц, pH и т.д.) сходен с валидируемым препаратом. Во многих случаях этим характеристикам может соответствовать серия препарата плацебо.

9) Ревалидация; повторная валидация (re-validation): Повторение валидации процесса для обеспечения гарантии того, что изменения процесса/оборудования, внесенные в соответствии с процедурами контроля изменений, не оказали неблагоприятного влияния на характеристики процесса и качество продукции.

10) Система (system): Комплекс оборудования, имеющего общее назначение.

11) Сопутствующая валидация (concurrent validation): Валидация, проводимая в ходе серийного производства продукции, предназначенной для продажи.

12) Валидация очистки (cleaning validation): Документированное подтверждение того, что утвержденная процедура очистки будет обеспечивать такую чистоту оборудования, которая необходима для производства лекарственных средств.

13) Валидация процесса (process validation): Документированное подтверждение того, что процесс, проводимый в пределах установленных параметров, может осуществляться эффективно и с воспроизводимыми результатами, и приводит к получению лекарственного препарата соответствующего заранее установленным спецификациям и характеристикам качества.

14) Перспективная валидация (prospective validation): Валидация, проводимая до начала серийного производства продукции, предназначенной для продажи.

15) Ретроспективная валидация (retrospective validation): Валидация процесса в случае препарата, который уже размещен на рынке, на основании собранных данных о производстве, испытаниях и контроле серий.

Раздел 3

Планирование валидации

3. Всю деятельность по валидации следует планировать. Ключевые элементы программы валидации следует четко определить и задокументировать в основном плане валидации (validation master plan – VMP) или соответствующих документах.

4. Основной план валидации должен быть обобщающим документом, лаконичным, точным и четким.

5. Основной план валидации должен содержать, как минимум, следующую информацию:

1) политика валидации;

2) организационная структура деятельности по валидации;

3) краткое описание технических средств, систем, оборудования и процессов, подлежащих валидации;

4) форма документации; форма, которую следует использовать для протоколов и отчетов;

5) планирование и составление графика;

6) контроль изменений;

7) ссылки на существующие документы.

6. В случае крупных проектов может возникнуть необходимость составления отдельных основных планов валидации.

Раздел 4

Документация

7. Следует разработать письменный протокол с указаниями, каким образом будет проведена квалификация и валидация. Такой протокол должен быть проверен и утвержден. В протоколе должны быть указаны критические этапы и критерии приемлемости.

8. Должен быть подготовлен отчет с перекрестными ссылками на протокол квалификации и/или валидации, обобщающий полученные результаты и содержащий комментарии относительно любых замеченных отклонений и выводы, включая рекомендуемые изменения, необходимые для исправления недостатков. Любые изменения, внесенные в план, который приведен в протоколе, следует документировать с соответствующим обоснованием.

9. После завершения квалификации с удовлетворительными результатами следует оформить официальное письменное разрешение для перехода к следующей стадии квалификации и валидации.

Раздел 5

Квалификация

10. Квалификация проекта

1) Первым элементом валидации новых технических средств, систем или оборудования может быть квалификация проекта (Design Qualification – DQ).

2) Следует доказать и задокументировать соответствие проекта требованиям GMP.

11. Квалификация монтажа

1) Квалификацию монтажа (Installation Qualification – IQ) следует проводить для новых или модифицированных технических средств, систем и оборудования.

2) Квалификация монтажа должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

a) проверку монтажа оборудования, трубопроводов, вспомогательных систем и приборов на соответствие действующим техническим чертежам и спецификациям;

b) подбор и сопоставление инструкций поставщика по эксплуатации и работе, а также требований к техническому обслуживанию;

c) требования к калибровке;

d) проверку материалов, использованных в конструкциях.

12. Квалификация функционирования

1) Квалификация функционирования (Operational Qualification – OQ) должна следовать за квалификацией монтажа.

2) Квалификация функционирования должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

a) испытания, разработанные на основании знаний о процессах, системах и оборудовании;

b) испытания, включающие условие или ряд условий, охватывающих верхний и нижний пределы рабочих параметров, которые иногда относят к условиям «наихудшего случая».

3) Успешное завершение квалификации функционирования должно способствовать окончательному оформлению методик калибровки, проведения работ и очистки, обучения операторов, а также требований к профилактическому техническому обслуживанию. Это позволит официально «выпустить» технические средства, системы и оборудование.

13. Квалификация эксплуатационных качеств

1) Квалификация эксплуатационных качеств (Performance Qualification – PQ) должна следовать за успешным завершением квалификации монтажа и квалификации функционирования.

2) Квалификация эксплуатационных качеств должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

a) испытания с использованием материалов, применяемых в производстве, заменителей с аналогичными свойствами или моделирующего препарата, разработанные на основании знаний о процессе, а также о технических средствах, системах или оборудовании;

b) испытания, включающие условие или ряд условий, охватывающих верхний и нижний пределы рабочих параметров.

3) Хотя квалификация эксплуатационных качеств (PQ) описана как отдельный вид деятельности, в некоторых случаях целесообразно проводить ее совместно с квалификацией функционирования (OQ).

14. Квалификация установленных (используемых) технических средств, систем и оборудования

Необходимо иметь данные, обосновывающие и подтверждающие рабочие параметры и пределы для критических переменных эксплуатируемого оборудования. Кроме того, следует задокументировать процедуры по калибровке, очистке, профилактическому техническому обслуживанию и эксплуатации, обучению операторов, а также вести протоколы по этим видам деятельности.

Раздел 6

Валидация процесса

15. Общие положения

1) Требования и принципы, кратко изложенные в данном приложении, применимы к производству лекарственных форм. Они распространяются на первоначальную валидацию новых процессов, последующую валидацию измененных процессов и ревалидацию.

2) Валидация процесса, как правило, должна быть завершена до дистрибуции и продажи лекарственного препарата (перспективная валидация). В исключительных случаях, когда такая валидация невозможна, может понадобиться валидировать процессы во время серийного производства (сопутствующая валидация). Процессы, которые уже проводились в течение некоторого времени, также подлежат валидации (ретроспективная валидация).

3) Используемые технические средства, системы и оборудование должны быть квалифицированы, а аналитические методы испытаний – валидированы. Персонал, принимающий участие в работе по валидации, должен быть соответствующим образом обучен.

4) Следует проводить периодическую оценку технических средств, систем, оборудования и процессов для подтверждения того, что они продолжают функционировать утвержденным образом.

16. Перспективная валидация

1) Перспективная валидация должна включать следующие элементы (но не ограничиваться ими):

a) краткое описание процесса;

b) краткая сводка критических этапов процесса, подлежащих исследованию;

c) перечень используемого оборудования /технических средств (включая измерительное /контролирующее /регистрирующее оборудование), а также статус их калибровки;

d) спецификации на готовую продукцию при выпуске;

e) перечень аналитических методов, если необходимо;

f) предлагаемые точки контроля в процессе производства и критерии приемлемости;

g) при необходимости дополнительные испытания, которые следует провести, совместно с критериями приемлемости и аналитической валидацией;

h) план отбора проб;

i) методы регистрации и оценки результатов;

j) функции и обязанности;

k) предлагаемый временной график.

2) С помощью установленного процесса (используя компоненты, соответствующие спецификациям) можно произвести ряд серий готовой продукции при рутинных условиях. Теоретически количество выполненных производственных циклов и сделанных наблюдений должно быть достаточным, чтобы позволить установить обычную степень вариации и тенденции, а также обеспечить необходимое количество данных для оценки. Обычно допускается, что для надлежащей валидации процесса достаточны три последовательные серии/цикла в пределах окончательно согласованных параметров.

3) Серии, произведенные для валидации процесса, должны быть такого же размера, что и серии, планируемые для промышленного производства.

4) Если предполагается продажа или поставка серий, произведенных при валидации, то условия, при которых они изготовлены, должны полностью соответствовать регистрационному досье и требованиям GMP, включая удовлетворительный результат валидации.

17. Сопутствующая валидация

1) В исключительных случаях допускается не завершать программу валидации до начала серийного производства.

2) Решение о проведении сопутствующей валидации должно быть обосновано, задокументировано и утверждено уполномоченным персоналом.

3) Требования к документации для сопутствующей валидации являются такими же, как и требования, установленные для перспективной валидации.

18. Ретроспективная валидация

1) Ретроспективная валидация применима только для хорошо отработанных процессов и является неприемлемой, если недавно были внесены изменения в состав препарата, рабочие методики или оборудование.

2) Валидация таких процессов должна основываться на ретроспективных данных. Необходимым этапом является составление специального протокола и отчета о результатах обзора данных с последующей выдачей заключения и рекомендаций.

3) Источники данных для такой валидации должны включать (но не ограничиваться ими): протоколы обработки и упаковки серии, диаграммы контроля процесса, журналы технического обслуживания, протоколы замены персонала, исследования возможностей процесса, данные о готовой продукции, включая таблицы, отражающие тенденции, а также результаты изучения стабильности при хранении.

4) Серии, выбранные для ретроспективной валидации, должны быть репрезентативны для всех серий, произведенных в течение проверяемого периода, включая все серии, не соответствующие спецификациям; их количество должно быть достаточным для доказательства постоянства процесса. Чтобы ретроспективно утвердить процесс, могут понадобиться дополнительные испытания архивных образцов для получения необходимого количества или необходимого вида данных.

5) При ретроспективной валидации для оценки постоянства процесса, как правило, следует изучить данные для 10-30 последовательных серий, однако при наличии соответствующего обоснования количество исследуемых серий может быть уменьшено.

Раздел 7

Валидация очистки

19. Валидацию очистки следует проводить для того, чтобы подтвердить эффективность процедуры очистки. Обоснование выбранных пределов для переносимых остатков препарата, моющих средств, а также микробной контаминации должно логически основываться на свойствах применяемых материалов. Пределы должны быть такими, чтобы их можно было достичь и проверить.

20. Для обнаружения остатков или загрязняющих веществ следует использовать валидированные аналитические методы. Предел обнаружения для каждого аналитического метода должен быть достаточным для того, чтобы обнаружить установленный допустимый уровень остатка или загрязняющего вещества.

21. Как правило, необходимо проводить валидацию только процедур очистки поверхностей оборудования, контактирующих с продукцией. Однако следует уделять внимание и участкам, не контактирующим с продукцией. Отрезки времени между использованием и очисткой, а также между очисткой и повторным использованием оборудования должны быть валидированы. Необходимо определить время и способы очистки.

22. Для процедур очистки, связанных с очень сходными препаратами и процессами, считается допустимым выбрать репрезентативный ряд сходных препаратов и процессов. В таких случаях можно провести одно валидационное исследование с использованием подхода «наихудший случай», при котором учтены все критические вопросы.

23. Для доказательства того, что способ валидирован, как правило, следует трижды последовательно выполнить процедуру очистки и показать, что все попытки оказались успешными.

24. Практика «испытывать до тех пор, пока не будет чисто» не считается альтернативой валидации очистки.

25. Если удаляемые вещества являются токсичными или опасными, то в порядке исключения вместо них можно использовать продукты, моделирующие физико-химические свойства таких веществ.

Раздел 8

Контроль изменений

26. Необходимо иметь письменные методики с описанием действий, которые следует предпринять, если предполагается изменение сырья, компонентов препарата, технологического оборудования, окружающей среды (или участка), способа производства или метода испытания или любое другое изменение, которое может повлиять на качество продукции или воспроизводимость процесса. Процедуры контроля изменений должны обеспечить получение достаточного количества данных для подтверждения того, что измененный процесс позволяет получать продукцию желаемого качества, соответствующую утвержденным спецификациям.

27. Все изменения, которые могут повлиять на качество продукции или воспроизводимость процесса, должны быть официально затребованы, задокументированы и утверждены. Необходимо оценить возможное влияние изменения технических средств, систем и оборудования на продукцию, в том числе провести анализ рисков. Следует определить необходимость и объем реквалификации и ревалидации.

Раздел 9

Ревалидация

28. Следует проводить периодическую оценку технических средств, систем, оборудования и процессов, включая очистку, для подтверждения, что они остаются в том состоянии, которое было утверждено. Если в технические средства, системы, оборудование и процессы, имеющие статус валидированных, не были внесены значительные изменения, то для ревалидации необходимо провести проверку, доказывающую их соответствие установленным требованиям.

Приложение 14

к Руководству по Надлежащей

производственной практике лекарственных

средств (GMP) для человека

СЕРТИФИКАЦИЯ УПОЛНОМОЧЕННЫМ ЛИЦОМ И ВЫПУСК СЕРИИ

Раздел 1

Общие термины

1. Ниже приводятся термины, относящиеся к сертификации уполномоченным лицом и выпуску серии лекарственных средств, используемые в настоящем приложении, но не указанные в части I настоящего Руководства.

1) Соглашение о взаимном признании (mutual recognition agreement – MRA): «Соответствующее соглашение» между Республикой Молдова и экспортирующей третьей страной, о мерах по соблюдению производителем лекарственных препаратов стандартов Надлежащей производственной практики, равноценных принятым в Республике Молдова, и о проведении в экспортирующей стране полного качественного анализа, а также количественного анализа по крайней мере всех активных ингредиентов и всех других испытаний или проверок, необходимых для гарантирования качества лекарственных препаратов в соответствии с требованиями разрешения на импорт. Уполномоченное лицо может быть освобождено от обязанности проведения такого контроля.

2) Сертификация серии готовой продукции (сertification of the finished product batch): удостоверение уполномоченным лицом в регистре или равноценном документе, как установлено в п.24 части I настоящего Руководства, перед выпуском серии для продажи или дистрибуции.

3) Подтверждение (сonfirmation): подписанное заявление о том, что процесс проведен согласно GMP и соответствующему сертификату регистрации, на основе письменной договоренности с уполномоченным лицом, ответственным за сертификацию серии готовой продукции перед выпуском. Слова «подтверждать» («confirm») и «подтвержден» («confirmed») имеют такое же значение.

4) Импортер (importer): держатель разрешения на импорт лекарственных препаратов, выданного согласно Постановлению Правительства № 920 от 30.08.2005 об утверждении Перечня разрешений, согласований и сертификатов, выдаваемых центральными административными органами и подведомственными им органами физическим и юридическим лицам для осуществления предпринимательской деятельности.

5) Серия готовой продукции (finished product batch): серия препарата в его окончательной упаковке для выпуска в продажу.

6) Серия нерасфасованной продукции (bulk production batch): серия продукции, размер которой указан в заявке на получение Сертификата регистрации, либо готовая к расфасовке в контейнеры, либо находящаяся в индивидуальных контейнерах и готовая для комплектации окончательных упаковок. (Серия нерасфасованной продукции может, например, состоять из большого количества препарата в жидкой форме, единиц твердых лекарственных форм, таких как таблетки или капсулы, или заполненных ампул).

Раздел 2

Область применения

2. В данном приложении к Руководству по Надлежащей практике производства лекарственных средств приведены указания по сертификации уполномоченным лицом (Qualified Person – Q.P.) и выпуску серий лекарственных препаратов, на которые выдан Сертификат регистрации, или произведенных для экспорта. Соответствующие законодательные требования изложены в пунктах 24 и 25 части I.

3. Данное приложение, в частности, распространяется на случаи, когда разные стадии технологического процесса или испытания серии проведены на различных участках или разными производителями, а также когда серию промежуточной или нерасфасованной продукции разделяют на несколько серий готовой продукции. Оно также распространяется на выпуск серий, импортированных в Республике Молдова независимо от того, заключено ли соглашение о взаимном признании между Республикой Молдова и страной, из которой осуществляется импорт или нет. Данное Руководство может быть также применено к лекарственным препаратам для исследований, на которые распространяются другие законодательные положения и специализированные правила, приведенные в приложении 11 к данному Руководству по GMP.

4. Данное приложение, разумеется, не описывает все возможные меры, принятие которых допустимо с точки зрения законодательства. Оно не касается и разрешения официальным уполномоченным органом выпуска серии, которое может быть специфично для некоторых препаратов крови и иммунобиологических препаратов в соответствии с Законом № 241 от 20.11.2008 о донорстве и переливании крови.

5. Основные условия для выпуска серии препарата определены в его Сертификате регистрации. Ни одно из положений данного приложения не отменяет эти условия.

Раздел 3

Принцип

6. Каждая серия готовой продукции перед выпуском для продажи или поставки в Республику Молдова или для экспорта должна быть сертифицирована уполномоченным лицом на территории Республики Молдова.

7. Цель такого регулирования выпуска серии – гарантировать:

1) что серия была произведена и проверена согласно требованиям Сертификата регистрации на данный препарат, принципам и правилам, описанным в Руководстве или Надлежащей производственной практики другой страны, признанными эквивалентными по соглашению о взаимном признании, и любым другим соответствующим законодательным требованиям перед ее размещением на рынке; и

2) что в случае необходимости исследовать дефект или отозвать серию могут быть легко идентифицированы уполномоченное лицо, сертифицировавшее серию, и соответствующие протоколы.

Раздел 4

Введение

8. Производство серии лекарственных препаратов, включая испытания по контролю качества, осуществляют по стадиям, которые могут выполняться на различных участках и разными производителями. Каждая стадия должна быть выполнена в соответствии с Сертификатом регистрации, Надлежащей практикой производства, что должно учитывать уполномоченное лицо, которое сертифицирует серию готовой продукции перед выпуском для продажи.

9. В условиях промышленного производства, как правило, одно уполномоченное лицо не имеет возможности тщательно изучить каждую стадию производства. Следовательно, уполномоченное лицо, которое сертифицирует серию готовой продукции, может частично доверять сообщениям и решениям других лиц. Предварительно уполномоченное лицо должно удостовериться в обоснованности такого доверия либо исходя из личного опыта, либо на основании подтверждения другими уполномоченными лицами в рамках принятой им системы качества.

10. Если некоторые стадии производства осуществляют в другой стране, то все равно действует требование, согласно которому производство и испытания должны соответствовать Сертификату регистрации, производитель должен иметь лицензию/авторизацию в соответствии с законами заинтересованной страны, а при производстве должны соблюдаться правила Надлежащей практики производства, по меньшей мере, эквивалентные таковым в Республике Молдова.

11. Некоторым используемым в данном приложении словам присвоены конкретные значения, приведенные в глоссарии.

Раздел 5

Общие положения

12. Различные стадии производства, ввоза, испытаний и хранения одной серии готовой продукции перед ее выпуском могут осуществляться на разных участках. На каждом участке должна быть одна или несколько Разрешений на производство; его должно обслуживать, как минимум, одно уполномоченное лицо. Однако надлежащее производство конкретной серии продукции, независимо от числа задействованных участков, должно находиться под общим контролем уполномоченного лица, которое сертифицирует эту серию готовой продукции перед выпуском.

13. Различные серии продукции могут быть произведены или импортированы и выпущены на различных участках, расположенных на территории Республики Молдова. Например, в Сертификате регистрации могут быть указаны разные участки выпуска серий. В такой ситуации держатель сертификата регистрации и каждый участок, у которого есть санкция на выпуск серии препарата, должен быть способен идентифицировать как участок, на котором выпущена любая конкретная серия, так и уполномоченное лицо, ответственное за сертификацию этой серии.

14. Уполномоченное лицо, сертифицирующее серию готовой продукции перед выпуском, может при этом опираться на собственное знание всех применяемых технических средств и процедур, уровня квалификации имеющих отношение к делу лиц, а также системы качества, в рамках которой они работают. Уполномоченное лицо может также полагаться на подтверждение соответствия промежуточных стадий производства, выданное одним или несколькими уполномоченными лицами в рамках принятой им системы качества. Такое подтверждение, выдаваемое другими уполномоченными лицами, должно быть документировано с указанием, по каким вопросам выдано подтверждение. Применяемые для выполнения этой задачи систематические мероприятия должны быть указаны в письменном соглашении.

15. Всегда, когда уполномоченное лицо намерено полагаться на подтверждение, выданное другим уполномоченным лицом, требуется вышеупомянутое соглашение. Необходимо, чтобы это соглашение в целом соответствовало главе VIII части I настоящего Руководства. Уполномоченное лицо, сертифицирующее серию готовой продукции, должно гарантировать, что мероприятия, указанные в соглашении, выполняются. Форма такого соглашения должна соответствовать взаимоотношениям сторон; например, оно может представлять собой стандартную рабочую методику компании или официальный контракт между различными компаниями, даже если они входят в одну и ту же группу.

16. Соглашение должно включать обязательство стороны-поставщика нерасфасованной или промежуточной продукции уведомлять получателя (получателей) о любых отклонениях, результатах испытаний, выходящих за пределы, указанные в спецификации, несоответствиях GMP, расследованиях, рекламациях и других вопросах, которые должно принимать во внимание Уполномоченное лицо, ответственное за сертификацию серии готовой продукции.

17. Если для регистрации сертификации и выпуска используется компьютеризированная система, следует обратить особое внимание на указания, приведенные в приложении 9 к данному Руководству.

18. Сертификацию серии готовой продукции на соответствие условиям Сертификата регистрации, проведенную уполномоченным лицом в Республике Молдова, нет необходимости повторять для той же серии при условии, что она останется в пределах Республики Молдова.

19. Какие бы конкретные мероприятия не были проведены при сертификации и выпуске серий, всегда должна быть возможность незамедлительно идентифицировать и отозвать все препараты, которые могли бы представлять опасность вследствие дефекта качества в серии.

Раздел 6

Испытания серий и выпуск препаратов,

произведенных в Республике Молдова

20. Производство осуществляется на одном авторизированном участке

Если все стадии технологического процесса и контроля осуществляются на одном участке, то проведение определенных проверок и контрольных операций может быть передано другим лицам, но личная ответственность за них, как правило, сохраняется за уполномоченным лицом этого участка, сертифицирующим серию готовой продукции в рамках определенной системы качества. Однако уполномоченное лицо может принимать во внимание также подтверждение в отношении промежуточных стадий, выданное на участке другими уполномоченными лицами, которые несут ответственность за эти стадии.

21. Различные стадии производства осуществляются на разных участках одной и той же компании

Если различные стадии производства серии осуществляются на разных участках одной и той же компании (независимо от того, распространяется ли на них одно и то же Разрешение на производство или нет), уполномоченное лицо должно нести ответственность за каждую стадию. Сертификацию серии готовой продукции должно проводить уполномоченное лицо держателя Разрешения на производство, отвечающее за выпуск серии на рынок, которое может нести персональную ответственность за все стадии или учитывать подтверждение в отношении начальных стадий, выданное уполномоченными лицами, ответственными за эти стадии.

22. Некоторые промежуточные стадии производства осуществляет по контракту другая компания

Одна или несколько промежуточных стадий технологического процесса и контроля могут быть переданы по контракту держателю Разрешения на производство в другой компании. уполномоченное лицо заказчика может учитывать подтверждение соответствующей стадии, выданное Уполномоченным лицом исполнителя, однако оно несет ответственность за гарантию того, что данная работа проведена в соответствии с условиями письменного соглашения. Серия готовой продукции должна быть сертифицирована уполномоченным лицом держателя Разрешения на производство, ответственным за выпуск серии на рынок.

23. Несколько серий готовой продукции, выпускаемых по одному Сертификату регистрации, комплектуются из серии нерасфасованной продукции на различных участках.

1) Один из вариантов выбора для уполномоченного лица держателя Сертификата регистрации, производящего серию нерасфасованной продукции, – сертифицировать все серии готовой продукции перед выпуском на рынок. При этом оно может либо нести персональную ответственность за все стадии производства, либо учитывать подтверждение в отношении стадии комплектации, выданное уполномоченными лицами участков по комплектации.

2) Другой вариант выбора – сертификация каждой серии готовой продукции перед выпуском на рынок должна быть проведена уполномоченным лицом производителя, выполнявшего заключительную операцию комплектации. При этом данное уполномоченное лицо может либо нести персональную ответственность за все стадии производства, либо учитывать подтверждение в отношении серии нерасфасованной продукции, выданное уполномоченным лицом производителя серии нерасфасованной продукции.

3) Во всех случаях комплектации на различных участках по одному Разрешению на производство должно быть одно лицо, как правило, уполномоченное лицо производителя серии нерасфасованной продукции, которое несет общую ответственность за все выпущенные серии готовой продукции, полученные из одной серии нерасфасованной продукции. Такое лицо обязано быть осведомлено о любых проблемах, связанных с качеством всех серий готовой продукции, и координировать осуществление всех необходимых мер, предпринимаемых в связи с наличием проблемы в отношении серии нерасфасованной продукции. Хотя номера серий нерасфасованной и готовой продукции необязательно должны совпадать, необходимо задокументировать связь между двумя номерами, чтобы можно было обеспечить прослеживаемость при аудите.

24. Несколько серий готовой продукции, выпускаемых по разным сертификатам регистрации, комплектуются из серии нерасфасованной продукции на различных участках. Это происходит, например, когда транснациональная организация владеет национальными сертификатами регистрации на препарат в нескольких государствах или производитель препаратов-дженериков приобретает нерасфасованные препараты, комплектует и выпускает их в продажу по своему собственному Сертификату регистрации.

1) Уполномоченное лицо производителя, осуществляющего комплектацию, которое сертифицирует серию готовой продукции, может либо нести персональную ответственность за все стадии производства, либо учитывать подтверждение в отношении серии нерасфасованной продукции, выданное уполномоченным лицом производителя нерасфасованной продукции.

2) О любой проблеме, установленной в отношении любой из серий готовой продукции, причиной которой может быть серия нерасфасованной продукции, следует сообщать уполномоченному лицу, ответственному за выдачу подтверждения в отношении серии нерасфасованной продукции, которое должно затем принять любые необходимые меры в отношении всех серий готовой продукции, произведенных из «сомнительной» серии нерасфасованной продукции. Такие меры должны быть определены в письменном соглашении.

25. Серия готовой продукции приобретена и выпущена на рынок держателем Разрешения на производство в соответствии с его собственным Разрешением на производство. Это происходит, например, если компания, поставляющая препараты-дженерики, является держателем Разрешения на производство на препараты, произведенные другой компанией, закупает готовую продукцию, которая не была сертифицирована в соответствии с ее Сертификатом регистрации, и выпускает их затем по собственному Разрешению на производство в соответствии с собственным Сертификатом регистрации. В такой ситуации уполномоченное лицо покупателя должно сертифицировать серию готовой продукции перед выпуском. При этом оно может либо нести персональную ответственность за все стадии производства, либо учитывать подтверждение в отношении серии, выданное уполномоченным лицом производителя-продавца.

26. Лаборатория по контролю качества и производственный участок являются держателями разных разрешений на производство

Уполномоченное лицо, сертифицирующее серию готовой продукции, может либо нести персональную ответственность за лабораторные испытания, либо учитывать подтверждение в отношении испытаний, выданное другим уполномоченным лицом. Другая лаборатория и другое уполномоченное лицо необязательно должны находиться в том же государстве, что и держатель Разрешения на производство, выпускающий серию. При отсутствии такого подтверждения уполномоченное лицо обязано четко знать функции лаборатории и ее методики, которые имеют отношение к сертифицируемой готовой продукции.

Раздел 7

Испытания серий и выпуск препаратов,

импортированных из третьей страны

27. Общие положения

1) Импорт готовой продукции должен осуществляться импортером (см. определение в глоссарии к данному приложению).

2) Каждая серия импортированной готовой продукции подлежит сертификации уполномоченным лицом импортера перед выпуском в продажу в Республике Молдова.

3) Если между Республикой Молдова и другой страной отсутствует соглашение о взаимном признании (см. раздел 8 данного приложения), то образцы из каждой серии должны быть испытаны в Республике Молдова перед сертификацией серии готовой продукции уполномоченным лицом.

4) Соответствующие указания данного раздела следует применять также при импорте продукции, производимой частями.

28. Импортируется вся серия или первая часть серии лекарственного препарата

Серия или часть серии должна быть сертифицирована уполномоченным лицом импортера перед выпуском. проверки, отбора проб или испытаний импортированной серии, которое выдано уполномоченным лицом другого держателя Разрешения на производство проверки, отбора проб или испытаний импортированной серии, которое выдано уполномоченным лицом другого держателя Разрешения на производство (например из ЕС/EEA).

29. Часть серии готовой продукции импортируется после того, как другая часть той же серии была ранее импортирована на тот же или на другой участок

1) Уполномоченное лицо импортера, получающего следующую часть серии, может учитывать испытания и сертификацию уполномоченным лицом первой части серии. При этом Уполномоченное лицо должно гарантировать, основываясь на соответствующих подтверждающих данных, что обе части действительно принадлежат к одной и той же серии, что следующая часть транспортировалась при тех же условиях, что и первая часть, и что испытанные образцы являются репрезентативными для серии в целом.

2) Условия подпункта 1) с наибольшей вероятностью будут выполнены, если производитель из другой страны и импортер (импортеры) в Республику Молдова принадлежат к одной и той же организации, функционирующей в соответствии с корпоративной системой обеспечения качества. Если уполномоченное лицо не может гарантировать соблюдение условий подпункта 1), то с каждой частью серии следует поступать как с отдельной серией.

3) Если различные части серии выпускаются по одному и тому же Разрешению на производство, то одно лицо, как правило, уполномоченное лицо импортера первой части серии, должно нести общую ответственность за обеспечение ведения протоколов импортирования всех частей серии и за прослеживание дистрибуции всех частей серии в Республику Молдова. Такое лицо должно быть осведомлено в отношении всех сообщенных проблем, связанных с качеством любой части серии, и обязано координировать любые необходимые действия, касающиеся таких проблем и их решения.

Это положение должно быть гарантировано письменным соглашением между всеми импортерами.

30. Место отбора проб для испытаний в Республике Молдова

1) Пробы должны быть репрезентативны для серии и испытаны в Республике Молдова. Чтобы пробы были репрезентативны для серии, предпочтительно отобрать несколько проб во время процесса, осуществляемого в другой стране у производителя. Например, пробы для испытаний на стерильность лучше всего отбирать на всем протяжении операции по наполнению. Однако для того, чтобы пробы были репрезентативны для серии после хранения и транспортирования, некоторые из них следует отбирать также после получения серии в Республике Молдова.

2) Если какие-либо пробы отобраны в другой стране, то их следует либо перевозить при тех же условиях, что и всю серию продукции, которую они представляют, либо, если их пересылают отдельно, необходимо доказать, что пробы все еще репрезентативны для серии, например, посредством определения условий хранения и поставки и осуществления контроля за ними. Если уполномоченное лицо намерено полагаться на результаты испытаний проб, отобранных в другой стране, то это должно быть технически обосновано.

Раздел 8

Испытания серий и выпуск препаратов, импортированных из третьей страны,

с которой ЕС имеет соглашение о взаимном признании

31. Если в соглашении не указано иначе, то соглашение о взаимном признании не исключает требования о сертификации уполномоченным лицом в Республике Молдова серии продукции перед выпуском для продажи или поставки в пределах Республики Молдова. Однако согласно подробным положениям конкретного соглашения уполномоченное лицо импортера может положиться на подтверждение производителя в отношении того, что серия произведена и испытана в соответствии с Разрешением на производство и GMP третьей страны и нет необходимости повторять испытания в полном объеме. Уполномоченное лицо может сертифицировать серию для выпуска, если оно удовлетворено таким подтверждением и убеждено в том, что транспортирование серии осуществлялось при соблюдении требуемых условий, а ее получение и хранение импортером в Республике Молдова соответствует положениям раздела 9 настоящего приложения.

32. Прочие процедуры, включая процедуры получения и сертификации частей серий в различные моменты времени и/или на различных участках, должны быть такими, как описано в разделе 7.

Раздел 9

Обычные обязанности уполномоченного лица

33. Перед сертификацией серии до ее выпуска уполномоченное лицо, руководствуясь приведенными выше положениями, обязано убедиться в соблюдении, как минимум, следующих требований:

1) серия продукции и ее производство соответствуют положениям Сертификата регистрации (включая Разрешение, требуемое для импорта, когда это необходимо);

2) производство осуществляется в соответствии с Надлежащей практикой производства или в случае серии, импортированной из другой страны, – в соответствии с нормами Надлежащей практики производства, по меньшей мере, эквивалентными в Республике Молдова;

3) основные процессы производства и испытаний валидированы; учтены реальные условия технологического процесса и производственные протоколы;

4) любые отклонения или запланированные изменения в технологическом процессе или контроле качества санкционированы ответственными лицами в соответствии с определенной системой. О любых изменениях, требующих внесения изменения в Сертификате регистрации или Разрешении на производство, осведомлен соответствующий уполномоченный орган и получено его разрешение на внесение такого изменения;

5) все необходимые проверки и испытания были выполнены, включая любой дополнительный отбор проб, инспектирование, испытания или проверки, обусловленные отклонениями или плановыми изменениями;

6) вся необходимая документация о производстве и контроле качества составлена и утверждена уполномоченным персоналом;

7) все аудиты проведены в соответствии с требованиями системы обеспечения качества;

8) кроме того, уполномоченное лицо должно учитывать все другие известные ему факторы, имеющие отношение к качеству серии.

34. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие промежуточной стадии производства, как описано в п.14 настоящего приложения, имеет такие же указанные выше обязанности по отношению к этой стадии, если в соглашении между уполномоченными лицами не установлено иное.

35. Уполномоченное лицо обязано актуализировать свои знания и опыт в свете достижений научно-технического прогресса и учитывать изменения в управлении качеством, имеющие отношение к продукции, которую оно должно сертифицировать.

36. Если от уполномоченного лица требуется сертифицировать серию продукции, тип которой является для него незнакомым (например, в связи с тем что производитель, на которого работает уполномоченное лицо, ввел новый ассортимент продукции, или такое лицо стало работать на другого производителя), то оно должно, прежде всего, гарантировать, что обладает соответствующими знаниями и опытом, необходимыми для выполнения этой обязанности.

В этом случае уполномоченное лицо должно уведомить уполномоченные органы о таком изменении для рассмотрения вопроса об обновлении Разрешения на производство.

Приложение 15

к Руководству по Надлежащей

производственной практике лекарственных

средств (GMP) для человека

ВЫПУСК ПО ПАРАМЕТРАМ

Раздел 1

Общие термины

1. Ниже приводятся термины, относящиеся к выпуску по параметрам, используемые в настоящем приложении, но не указанные в других частях настоящего Руководства.

1) Выпуск по параметрам (parametric release): система выпуска, дающая гарантию, что продукция обладает требуемым качеством, на основании информации, полученной во время производственного процесса, а также на основании соответствия определенным требованиям GMP, относящимся к выпуску по параметрам.

2) Система гарантирования стерильности (sterility assurance system): общая совокупность мероприятий, предпринимаемых для обеспечения стерильности продукции. Для лекарственных средств, подвергаемых конечной стерилизации, такими мероприятиями являются:

a) соответствующая разработка лекарственного средства;

b) знание микробиологических характеристик исходного сырья и технологических вспомогательных материалов (например, газов и смазок), а также, по возможности, их контроль;

c) контроль контаминации в процессе производства, чтобы предупредить проникновение микроорганизмов в продукцию и их размножение. Это обычно достигается посредством очистки и санитарной обработки поверхностей, контактирующих с продукцией, предупреждения контаминации из воздуха посредством проведения работ в чистых комнатах, контроля за ограничением времени ведения процесса и в соответствующих случаях стадий фильтрации;

d) предупреждение путаницы между потоками стерильной и нестерильной продукции;

e) сохранение целостности препарата;

f) процесс стерилизации;

g) система качества в целом, включающая систему обеспечения стерильности, например, контроль изменений, обучение, письменные методики, контроль при выпуске, плановое профилактическое техническое обслуживание, анализ несоответствий, предупреждение ошибок, допускаемых человеком, валидация, калибровка и т.д.

Раздел 2

Принцип

2. Определение термина выпуск по параметрам (parametric release), используемого в данном приложении, основано на определении, предложенном Европейской организацией по качеству (European Organization for Quality): «Система выпуска, дающая гарантию, что продукция обладает требуемым качеством, на основании информации, полученной во время производственного процесса, а также на основании соответствия определенным требованиям GMP, относящимся к выпуску по параметрам».

3. Выпуск по параметрам должен отвечать основным требованиям GMP, соответствующим приложениям и изложенным ниже правилам.

Раздел 3

Выпуск по параметрам

4. Признано, что всеобъемлющий комплекс испытаний и контрольных операций, проводимых в процессе производства, может обеспечить большую гарантию соответствия готовой продукции спецификации, чем испытания готовой продукции.

5. Выпуск по параметрам может быть санкционирован в отношении некоторых специальных параметров в качестве альтернативы рутинному испытанию готовой продукции. Санкционировать выпуск по параметрам, отказывать в нем или аннулировать разрешение должны совместно лица, отвечающие за оценку продукции, вместе с инспекторами по GMP.

Раздел 4

Выпуск по параметрам для стерильной продукции

6. В данном приложении рассматривается только та сторона выпуска по параметрам, которая касается рутинного выпуска готовой продукции без проведения испытания на стерильность. Исключение испытания на стерильность является обоснованным только при наличии данных, доказывающих, что достигнуты предварительно определенные валидированные условия стерилизации.

7. Испытание на стерильность предоставляет возможность обнаружить только значительные нарушения в системе гарантирования стерильности, что обусловлено статистическими ограничениями метода.

8. Выпуск по параметрам может быть санкционирован, если данные, доказывающие правильность обработки серии, сами по себе дают достаточную гарантию того, что разработанный и валидированный для обеспечения стерильности продукции процесс действительно был осуществлен.

9. В настоящее время выпуск по параметрам может быть утвержден только для препаратов, подвергаемых конечной стерилизации в окончательной первичной упаковке.

10. Для выпуска по параметрам могут быть рассмотрены методы стерилизации, предусматривающие в соответствии с требованиями Европейской фармакопеи использование пара, сухого жара и ионизирующего излучения.

11. Маловероятно, чтобы выпуск по параметрам мог быть признан пригодным для совершенно нового препарата, так как часть критериев приемлемости должны составлять удовлетворительные результаты испытаний на стерильность в течение определенного периода. Возможны случаи, когда данные испытания на стерильность, уже имеющиеся для других препаратов, можно считать достаточными для нового препарата, в который внесено только незначительное изменение с точки зрения гарантии стерильности.

12. Следует проанализировать систему гарантирования стерильности, сосредоточив внимание на оценке риска выпуска продукции, не подвергнутой стерилизации.

13. Предшествующий опыт производства должен свидетельствовать о надлежащем соблюдении производителем требований GMP.

14. При оценке соответствия требованиям GMP следует принимать во внимание предшествующий опыт производства препаратов, которые оказались не стерильными, а также результаты испытаний на стерильность рассматриваемого препарата вместе с данными о препаратах, обрабатываемых в соответствии с той же или аналогичной системой гарантирования стерильности.

15. На участке производства и стерилизации, как правило, должны быть квалифицированный инженер, имеющий опыт работы, связанной с обеспечением стерильности, и квалифицированный микробиолог.

16. Соответствующая разработка препарата и первоначальная валидация должны гарантировать, что при любых условиях целостность системы будет сохранена.

17. Система контроля изменений должна предусматривать их анализ персоналом по обеспечению стерильности.

18. Должна быть система контроля микробиологической контаминации препарата перед стерилизацией.

19. Следует исключить возможность путаницы между продукцией, подвергшейся стерилизации, и непростерилизованной продукцией. Такая гарантия может быть обеспечена с помощью физического разделения или валидированных электронных систем.

20. Протоколы стерилизации следует проверять на соответствие спецификации с помощью не менее чем двух независимых систем контроля. Такой контроль могут осуществлять два человека или можно также использовать валидированную компьютерную систему с привлечением одного человека.

21. Перед выпуском каждой серии препарата следует дополнительно подтвердить, что:

1) выполнены все плановые работы по техническому обслуживанию и рутинные проверки используемого стерилизатора;

2) все работы по ремонту и модификации утверждены инженером по обеспечению стерильности и микробиологом;

3) вся аппаратура была прокалибрована;

4) стерилизатор на настоящий момент валидирован в отношении данной загрузки для обработки продукции.

22. Если выдано разрешение на выпуск по параметрам, решения о выпуске или отбраковке серии должны основываться на утвержденных спецификациях. Несоответствие спецификации для выпуска по параметрам нельзя признать недействительным при успешном проведении испытаний на стерильность.

Приложение 16

к Руководству по Надлежащей

производственной практике лекарственных

средств (GMP) для человека

КОНТРОЛЬНЫЕ И АРХИВНЫЕ ОБРАЗЦЫ

Раздел 1

Область применения

1. Настоящее приложение к Руководству предоставляет руководящие указания в отношении отбора и хранения контрольных образцов исходного сырья, упаковочных материалов или готовой продукции и архивных образцов готовой продукции.

2. Специальные требования в отношении лекарственных средств для исследований представлены в приложении 11 к данному Руководству.

3. Настоящее приложение также содержит руководящие указания в отношении отбора архивных образцов для параллельно импортируемых/поставляемых лекарственных препаратов.

Раздел 2

Принцип

4. Образцы хранят с двумя целями: во-первых, чтобы обеспечить образец для аналитических исследований и, во-вторых, чтобы обеспечить образец полностью готовой продукции. Образцы, таким образом, могут быть поделены на две категории:

1) Контрольный образец (reference sample): образец из серии исходного сырья, упаковочного материала или готовой продукции, который хранят с целью анализа при необходимости, возникающей в течение срока хранения, имеющей отношение к делу серии. Если позволяет стабильность, следует хранить контрольные образцы с критических промежуточных стадий (например, требующих аналитических испытаний и выдачи разрешения на выпуск) или промежуточных продуктов, которые поставляют за пределы контроля производителя.

2) Архивный образец (retention sample): образец полностью упакованной единицы из серии готовой продукции. Его хранят в целях идентификации. Например, в течение срока хранения имеющей отношение к делу серии может возникнуть необходимость в представлении образца или упаковки, маркировки, листка-вкладыша (инструкции по применению <N>), информации о номере серии, сроке годности. Могут быть исключительные обстоятельства, когда это требование может быть соблюдено без хранения дубликатов образцов, например, если небольшие серии упаковывают для разных рынков или при производстве очень дорогих лекарственных препаратов.

3) Для готовой продукции во многих случаях контрольные и архивные образцы будут представлены одинаково, то есть, как полностью упакованные единицы. В таких случаях контрольные и архивные образцы можно рассматривать как взаимозаменяемые.

5. У производителя, импортера или на участке по выдаче разрешения на выпуск серии (как указано в разделах 7 и 8 данного приложения) должны храниться контрольные и/или архивные образцы от каждой серии готовой продукции, а у производителя – контрольные образцы от каждой серии исходного сырья (кроме исключений – см. п.9 данного приложения) и/или промежуточной продукции. На каждом участке по упаковке следует хранить контрольные образцы от каждой серии первичных упаковочных материалов и печатных материалов. Может быть приемлемым наличие печатных материалов как части контрольных и/или архивных образцов готовой продукции.

6. Контрольные и/или архивные образцы являются частью протокола серии готовой продукции или исходного сырья и могут быть оценены в случае, например, рекламаций в отношении качества лекарственной формы, запросов касательно соответствия регистрационному досье, запросов по поводу маркировки/упаковки или отчета по фармаконадзору.

7. Следует хранить протоколы прослеживаемости образцов; они должны быть доступны для обзора компетентными уполномоченными органами.

Раздел 3

Длительность хранения

8. Контрольные и архивные образцы от каждой серии готовой продукции следует хранить, по меньшей мере, один год после истечения срока годности. Контрольный образец должен быть упакован в его первичную упаковку или в упаковку, состоящую из того же материала, что и первичный контейнер, в котором препарат находится на рынке.

9. Образцы исходного сырья (за исключением растворителей, газов или воды, используемых в производственном процессе) следует хранить, по меньшей мере, два года после выпуска препарата. Этот период может быть сокращен, если срок стабильности материала (вещества), как указано в соответствующей спецификации, короче. Упаковочные материалы следует хранить в течение срока хранения имеющей отношение к делу готовой продукции.

Раздел 4

Количество контрольных и архивных образцов

10. Контрольный образец должен быть достаточного размера, позволяющего проведение, по меньшей мере, двух полных аналитических исследований серии в соответствии с документами регистрационного досье, оцененных и утвержденных соответствующим компетентным органом/органами. Если необходим такой анализ, то каждый раз при проведении аналитических исследований следует использовать невскрытые упаковки. Любое предлагаемое исключение этого условия должно быть обосновано и согласовано с компетентным уполномоченным органом.

11. Необходимо соблюдать действующие требования в отношении количества контрольных образцов и, при необходимости, архивных образцов.

12. Контрольные образцы должны быть репрезентативны для серии исходного сырья, промежуточной продукции или готовой продукции, из которой они отобраны. Также могут быть отобраны другие образцы для контроля наиболее напряженных этапов процесса (например, начала или конца процесса). Если серию упаковывают с помощью двух или более отдельных операций по упаковке, по меньшей мере, по одному архивному образцу следует отобрать на каждой отдельной операции по упаковке. Любое предлагаемое исключение этого условия должно быть обосновано и согласовано с компетентным уполномоченным органом.

13. Необходимо обеспечить, чтобы еще один год после истечения срока годности последней произведенной серии имелись в наличии (или были легко доступны) все необходимые аналитические материалы и оборудование с целью проведения всех приведенных в спецификации испытаний.

Раздел 5

Условия хранения

14. Хранить контрольные образцы готовой продукции и активных субстанций следует в соответствии с действующей версией Руководства по декларированию условий хранения лекарственных препаратов и действующих веществ.

15. Условия хранения должны соответствовать регистрационному досье (например, хранение при пониженной температуре, если необходимо).

Раздел 6

Письменные соглашения

16. Если держатель Сертификата регистрации не является одновременно юридическим лицом, представляющим участок (участки), ответственный(ые) за выпуск серии в Республике Молдова, обязанность по отбору и хранению контрольных/архивных образцов должна быть определена в письменном соглашении между двумя сторонами в соответствии с главой VIII части I данного Руководства по Надлежащей практике производства. Это также касается случаев, когда какая-либо деятельность по производству или выпуску серии проводится не на том участке, который несет общую ответственность за серию на рынке Республики Молдова; в письменном соглашении должны быть определены договоренности между каждым из участков относительно отбора и хранения контрольных и архивных образцов.

17. Уполномоченное лицо, которое сертифицирует серию для продажи, должно гарантировать, что все соответствующие контрольные и архивные образцы доступны в течение приемлемого времени. При необходимости все соглашения в отношении такого доступа должны быть определены в письменном соглашении.

18. Если в производстве готовой продукции принимает участие более одного участка, наличие письменных соглашений является ключевым условием для управления отбором и расположением контрольных и архивных образцов.

Раздел 7

Контрольные образцы – общие положения

19. Контрольные образцы существуют в целях анализа, следовательно, они должны быть легко доступны для лаборатории с валидированной методологией. Для исходного сырья, используемого для произведенных в Республике Молдова лекарственных препаратов, таким местом хранения образцов является первоначальный участок производства готовой продукции. Для готовых препаратов, произведенных в Республике Молдова, таким местом хранения образцов является первоначальный участок производства.

20. Для готовой продукции, произведенной в других странах:

1) Если имеется действующее соглашение о взаимном признании (Mutual Recognition Agreement – MRA), контрольные образцы могут быть отобраны и храниться на участке производителя. Это должно быть определено в письменном соглашении (как указано выше в разделе 6 данного приложения) между импортером /участком по выпуску серии и производителем, расположенным вне Республики Молдова.

2) Если нет действующего соглашения о взаимном признании (MRA), контрольные образцы готовых лекарственных препаратов следует отбирать и хранить у уполномоченного производителя, расположенного в Республике Молдова. Эти образцы следует отбирать в соответствии с письменным соглашением(ями) между всеми имеющими отношение к делу сторонами. Эти образцы преимущественно следует хранить в том месте, где осуществляют испытание импортируемой продукции.

3) Контрольные образцы исходного сырья и упаковочных материалов следует хранить на том участке, на котором они используются при производстве лекарственного препарата.

Раздел 8

Архивные образцы – общие положения

21. Архивные образцы должны представлять серию готовых препаратов в том виде, в котором они поставляются дистрибьюторами в Республике Молдова и могут понадобиться для анализа с целью подтверждения нетехнических характеристик на соответствие регистрационному досье или законодательным положениям Республики Молдова. Следовательно, архивные образцы в любом случае должны находиться в Республике Молдова. Их желательно хранить на участке, на котором находится уполномоченное лицо, сертифицирующее серию готовой продукции.

22. В соответствии с п.21 данного приложения, если имеется действующее соглашение о взаимном признании (MRA) и контрольные образцы хранятся у производителя, находящегося в другой стране (см. подпункт 2) пункта 20), отдельные архивные образцы должны храниться в Республике Молдова.

23. Архивные образцы следует хранить в помещениях авторизированного производителя с целью обеспечения быстрого доступа компетентного уполномоченного органа.

24. Если более одного производственного участка в Республике Молдова участвуют в производстве /импорте /упаковке /испытании /выдаче разрешения на выпуск серии соответствующего препарата, ответственность за отбор и хранение архивных образцов должна быть определена в письменном соглашении(ях) между участвующими сторонами.

Раздел 9

Контрольные и архивные образцы параллельно

импортируемых/поставляемых препаратов

25. Если вторичную упаковку не вскрывают, необходимо хранить только используемый упаковочный материал, поскольку отсутствует риск перепутывания продукции или он незначителен.

26. Если вторичную упаковку вскрывают, например, для замены картонной пачки или листка-вкладыша (инструкции по применению), один контрольный образец, содержащий препарат, должен быть отобран после операции по упаковке, поскольку существует риск перепутывания продукции во время процесса комплектации. Важно иметь возможность быстро установить, кто несет ответственность в случае перепутывания (первоначальный производитель или упаковщик параллельно импортируемых препаратов), что может повлиять на масштаб производимого в результате этого отзыва продукции.

Раздел 10

Контрольные и архивные образцы в случае

прекращения работы производителя

27. Если производитель прекращает работу, а Разрешение на производство прекращает действие, аннулируется или прекращает существование, возможно, что на рынке остаются много серий, произведенных этим производителем лекарственных препаратов, с неистекшим сроком годности. Для остающихся на рынке серий производитель должен составить детальные соглашения по передаче контрольных и архивных образцов (а также соответствующей документации по GMP) на уполномоченный участок по хранению. Производитель должен удовлетворить компетентный уполномоченный орган в отношении того, что соглашения на хранение являются удовлетворительными, а образцы, если необходимо, могут быть легко доступны и проанализированы.

28. Если производитель отсутствует на месте для составления необходимых соглашений, это может быть делегировано другому производителю. Держатель Сертификата регистрации несет ответственность за такое делегирование и за предоставление всей необходимой информации в компетентный уполномоченный орган. Кроме того, держатель Сертификата регистрации должен консультироваться с компетентным уполномоченным органом Республики Молдова, на рынке которой находится серия с неистекшим сроком годности, относительно пригодности предлагаемых соглашений касательно хранения контрольных и архивных образцов.

29. Эти требования применимы также в случае прекращения работы производителя, находящегося вне Республики Молдова. В таких случаях импортер несет особую ответственность за обеспечение того, что удовлетворительные соглашения имеют место и что проведены консультации с компетентным уполномоченным органом/органами.

Приложение 17

к Руководству по Надлежащей

производственной практике лекарственных

средств (GMP) для человека

УПРАВЛЕНИЕ РИСКОМ ДЛЯ КАЧЕСТВА

Раздел 1

Область применения

1. Настоящее приложение к Руководству соответствует документу ICH Q9 касательно управления риском для качества. Оно предоставляет руководящие указания в отношении системного подхода к управлению риском для качества, что облегчает выполнение принципов и правил GMP, а также других требований к качеству.

2. Общепризнано, что риск определяется как комбинация вероятности случая причинения вреда и тяжести такого вреда. Однако достижение однозначного понимания в отношении применения управления риском между разными участниками является сложным, поскольку каждый участник может быть объектом разного потенциального вреда, вероятность возникновения вреда и характеристики ее тяжести для каждого участника будут разными.

3. При производстве и применении лекарственного препарата, включая его компоненты, обязательно в некоторой степени присутствует риск. Риск для качества является только одной составляющей общего риска. Важно понимать, что качество продукции следует поддерживать в течение жизненного цикла препарата таким образом, чтобы характеристики, имеющие значение для качества лекарственного препарата, оставались такими же как у препаратов, использовавшихся при клинических испытаниях. Эффективный подход к управлению риском для качества может в дальнейшем гарантировать пациенту высокое качество лекарственного препарата с помощью установления превентивных мер для идентификации и контроля возможных связанных с качеством аспектов в ходе разработки и производства. Кроме того, применение управления риском для качества может способствовать принятию лучших и более обоснованных решений, может предоставить сотрудникам регуляторных органов большую гарантию в отношении возможностей компании решать вопросы с потенциальными рисками, а также может благоприятно повлиять на масштаб и уровень непосредственного контроля со стороны регуляторных органов.

4. В этом Руководстве представлены принципы и примеры инструментов для управления риском для качества, которые могут быть применены к различным аспектам фармацевтического качества. Эти аспекты включают разработку, производство, дистрибуцию, а также инспектирование и процессы представления заявок/обзоров на протяжении жизненного цикла действующих веществ, лекарственных препаратов, биологических и биотехнологических препаратов (включая использование исходного сырья, растворителей, вспомогательных веществ, упаковочных и маркировочных материалов для лекарственных препаратов, биологических и биотехнологических препаратов).

Раздел 2

Общие термины

5. Ниже приводятся термины, относящиеся к управлению риском для качества лекарственных средств, используемые в настоящем приложении, но не указанные в части I настоящего Руководства.

1) Принятие риска (risk acceptance): решение принять риск (ISO Guide 73).

2) Анализ риска (risk analysis): оценка риска в связи с установленной опасностью.

3) Способность к выявлению (detectability): Возможность выявить или установить наличие, присутствие или факт опасности.

4) Требования (requirements): определенные или подразумеваемые потребности или ожидания пациентов или защитников их интересов (например, медицинских работников, работников регуляторных и законодательных органов). В данном документе «требования» означают не только установленные законом, законодательные или регуляторные требования, но также потребности и ожидания.

5) Жизненный цикл препарата (product lifecycle): все фазы жизни препарата от начальной разработки, пребывания на рынке и до прекращения существования препарата.

6) Информирование о риске (risk communication): распределение информации о риске и управлении риском между лицом, ответственным за принятие решения, и другими участниками.

7) Контроль риска (risk control): действия по осуществлению решений по управлению риском (ISO Guide 73).

8) Лицо(а), ответственное(ые) за принятие решения (decision maker(s)): Лицо(а), имеющее(ие) соответствующую компетенцию и полномочия для принятия надлежащих и своевременных решений по вопросам управления риском для качества.

9) Общая оценка риска (risk assessment): систематический процесс формирования информации для обеспечения принятия решения в отношении риска в рамках процесса управления риском. Он состоит из идентификации опасности, а также анализа и оценки рисков, связанных с влиянием этой опасности.

10) Оценка риска (risk evaluation): сравнение предполагаемого риска с данными критериями риска с использованием количественной и качественной шкалы с целью определения значимости риска.

11) Вред (harm): ущерб, нанесенный здоровью человека, в том числе вред, являющийся следствием утери качества продукции или пригодности.

12) Тяжесть (severity): мера возможных последствий опасности.

13) Идентификация риска (risk identification): систематическое использование информации по вопросу риска или описанию проблемы для определения потенциальных источников вреда (опасности).

14) Управление риском (risk management): систематическое осуществление политики управления качеством, применение методик и правил с целью общей оценки, контроля, обзора риска и соответствующего информирования.

15) Управление риском для качества (quality risk management): систематический процесс для общей оценки, контроля, информирования и обзора рисков для качества лекарственного препарата на протяжении жизненного цикла препарата.

16) Участник (stakeholder): какое-либо лицо, группа или учреждение, которые могут влиять на риск, на которых может влиять риск, или которые считают себя под влиянием риска. Лица, ответственные за принятие решения, также могут быть участниками. В данном документе первостепенными участниками являются пациент, медицинский работник, регуляторный уполномоченный орган и промышленность.

17) Опасность (hazard): потенциальный источник вреда (ISO/IEC Guide 51).

18) Снижение риска (risk reduction): меры, принятые для уменьшения возможности случаев вреда и серьезности этого вреда.

19) Обзор риска (risk review): обзор или мониторинг результатов процесса управления риском с учетом (при необходимости) новых знаний и опыта относительно риска.

20) Риск (risk): комбинация вероятности вреда и тяжести этого вреда (ISO/IEC Guide 51).

21) Система качества (quality system): совокупность всех аспектов системы, которая внедряет политику качества и обеспечивает достижение целей в отношении качества.

22) Тенденция (trend): статистический термин, означающий направление или степень изменения переменной(ых).

Раздел 3

Принципы управления риском для качества

5. Существуют два основополагающих принципа управления риском для качества:

1) оценка риска для качества должна базироваться на научных данных и быть непосредственно связанной с защитой пациента; и

2) уровень усилий, формализма и документирования процесса управления риском для качества должен соответствовать уровню риска.

Раздел 4

Общий процесс управления риском для качества

6. Управление риском для качества – это систематический процесс для общей оценки, контроля, информирования и обзора рисков для качества лекарственного препарата на протяжении его жизненного цикла. Модель управления риском для качества представлена на рис.1. Могут применяться другие модели. Значение каждого компонента этой структуры может быть разным в разных случаях, но надежный процесс должен учитывать все компоненты, детализированные до такой степени, которая соответствует отдельному риску.

7. На приведенной схеме не указаны точки принятия решений, поскольку решения могут быть приняты в любой точке процесса. Эти решения могут возвращать на предыдущий этап для поиска дальнейшей информации, чтобы откорректировать модели рисков или даже прекратить процесс управления риском из-за информации, являющейся основанием для такого решения. Обратите внимание, «неприемлемо» на рис.1 касается не только законодательных, административных или регуляторных требований, но также необходимости пересмотреть процесс общей оценки риска.

8. Обязанности

1) Деятельность по управлению риском для качества, как правило, но не всегда, осуществляется мультидисциплинарными группами. При формировании групп в них следует включать экспертов в соответствующих областях (например, отдел качества, разработка бизнеса, инжиниринг, регуляторная деятельность, технологические операции, продажи и маркетинг, юридическая служба, статистика и клиника) в дополнение к лицам, владеющим знаниями относительно процесса управления риском для качества.

2) Лица, ответственные за принятие решений, должны:

a) нести ответственность за координацию управления риском для качества между разными функциями и отделами их организации; а также

b) гарантировать, что процесс управления риском для качества является определенным, находится в действии и проверяется, а также, что имеются достаточные ресурсы.

Рисунок 1. Общая схема типового процесса управления риском для качества.

9. Старт процесса управления риском для качества

1) Управление риском для качества должно включать систематические процессы, предназначенные для координации, облегчения и совершенствования принятия научно обоснованных решений в отношении риска. Возможные этапы, применяемые для старта и планирования процесса управления риском для качества, могут включать следующее:

a) определение проблемного и/или представляющего риск вопроса, включая относящиеся к делу предположения, устанавливающие возможность риска;

b) сбор исходной информации и/или данных о потенциальной опасности, вреде или влиянии на здоровье человека, имеющих отношение к общей оценке риска;

c) назначение руководителя и определение необходимых ресурсов;

d) установление графика, соответствующего уровня принятия решения в отношении процесса управления риском и возможности его осуществления.

10. Общая оценка риска

1) Общая оценка риска состоит из идентификации опасностей, а также анализа и оценки рисков, связанных с воздействием этих опасностей (как указано ниже).

2) Общую оценку риска для качества начинают с четкого описания проблемы или аспекта риска. Если рассматриваемый риск четко определен, будет легче установить соответствующий инструмент управления риском (см. примеры в разделе 5 данного приложения), а также виды информации относительно аспекта риска. Для четкого определения риска (рисков) в целях общей оценки риска часто полезны три основополагающих вопроса:

a) Что может происходить неверно?

b) Какова вероятность (возможность), что это будет происходить неверно?

c) Каковы последствия (их тяжесть)?

3) Идентификация риска – это систематическое использование информации для установления опасностей относительно аспекта риска или для описания проблемы. Информация должна включать исторические данные, теоретический анализ, выводы на основе информации, а также интересы участников. Идентификация риска связана с вопросом «Что может происходить неверно?», а также с установлением возможных последствий. Это предоставляет основу для последующих этапов процесса управления риском для качества.

4) Анализ риска – это оценка риска, связанная с идентификацией опасностей. Это процесс установления качественной и количественной связи между вероятностью происшествия и тяжестью вреда. Для некоторых инструментов управления риском возможность определить опасность (способность к выявлению) также является фактором оценки риска.

5) Оценка риска – это сравнение установленного и проанализированного риска с данными критериями риска. При оценке риска рассматривают обоснованность доказательства по всем трем основополагающим вопросам.

6) При общей оценке риска важна обоснованность набора данных, поскольку это определяет качество результата. Допустимые соображения и приемлемые причины неопределенности будут повышать правильность этого результата и/или помогут определить ограничения. Неопределенность является следствием неполных знаний о процессе, а также его ожидаемой или неожидаемой вариабельности. Обычными причинами неопределенности является недостаток знаний по фармацевтической науке и недостаточное понимание процесса, оснований для вреда (например, неправильные режимы процесса, причины вариабельности), а также недостаточная возможность определения проблем.

7) Результатом общей оценки риска является либо количественная оценка риска, либо качественное описание диапазона риска. Если риск выражен количественно, используют числовую вероятность. Как альтернатива, риск может быть выражен с использованием качественных признаков, таких как «высокий», «средний» или «низкий», которые должны быть определены настолько подробно, насколько это возможно. Иногда используют «шкалу» рисков для дальнейшего определения признаков при ранжировании рисков. При количественной общей оценке риска оценивание риска предусматривает вероятность специфического последствия, представленного как совокупность обстоятельств, способствующих возникновению риска. Таким образом, количественная оценка является полезной относительно одного конкретного последствия за один раз. В качестве альтернативы некоторые инструменты управления риском используют относительную меру риска в комбинации с множественными уровнями тяжести и вероятности для общей оценки относительного риска. На промежуточных этапах процесса установления шкалы иногда можно применять количественную оценку риска.

11. Контроль риска

1) Контроль риска предполагает принятие решения по снижению и/или принятию рисков. Целью контроля риска является снижение риска до приемлемого уровня. Количество приложенных для контроля риска усилий должно быть пропорционально важности риска. Для понимания оптимального уровня риска лица, ответственные за принятие решения, могут использовать разные процессы, в том числе анализ расходов и прибыли.

2) Контроль рисков должен сосредоточиться на таких вопросах:

a) Превышает ли риск приемлемый уровень?

b) Что должно быть сделано для снижения или устранения риска?

c) Каков приемлемый баланс между прибылью, рисками и ресурсами?

d) Возникают ли новые риски в результате контролирования установленных рисков?

3) Снижение риска сосредоточено на процессах уменьшения или избегания риска для качества при превышении установленного (приемлемого) уровня (см. рис.1). Снижение риска может включать меры, принимаемые для уменьшения тяжести и вероятности вреда. Как часть стратегии контроля риска могут использоваться процессы, улучшающие способность к выявлению опасности и рисков для качества. Внедрение мероприятий по снижению риска может приводить к внесению новых рисков в систему или к увеличению важности других существующих рисков. Таким образом, после внедрения процесса снижения риска может быть целесообразным пересмотреть общую оценку риска для установления и оценки какого-либо возможного изменения риска.

4) Принятие риска – это решение принять риск. Принятие риска может быть официальным решением принять окончательный риск или может быть пассивным решением, если окончательный риск не установлен. Относительно некоторых видов вреда даже наилучшие практики управления риском для качества не в состоянии совсем устранить риск. При таких условиях может быть принято решение, что используется соответствующая стратегия управления риском для качества, и что риск для качества снижен до установленного (приемлемого) уровня. Такой (установленный) приемлемый уровень будет зависеть от многих параметров и должен быть определен в каждом отдельном случае.

12. Информирование о риске

Информирование о риске – это распределение информации относительно риска и управления риском между лицами, ответственными за принятие решения, и другими лицами. Стороны могут быть проинформированы на любой стадии процесса управления риском (см. рис.1: пунктирные стрелки). Следует надлежащим образом информировать о результатах процесса управления риском для качества, которые должны быть задокументированы (см. рис.1: непрерывная стрелка). Должен быть обмен информацией между всеми заинтересованными сторонами; например, между представителями регуляторных органов и промышленности, между представителями промышленности и пациентом, между внутренним персоналом компании, представителями промышленности или регуляторного органа и т.д. Включенные сведения могут касаться существования, характера, формы, вероятности, тяжести, приемлемости, контроля, рассмотрения, способности к выявлению или других аспектов рисков для качества. Нет необходимости информировать о каждом случае принятия риска. Информирование о решении в отношении управления риском для качества между промышленностью и регуляторными органами может эффективно осуществляться по существующим каналам, установленным согласно регуляторным документам и руководствам.

13. Обзор риска

Управление риском должно быть частью действующего процесса управления качеством. Следует ввести механизм обзора или мониторинга событий. Результаты процесса управления риском следует пересматривать с учетом новых знаний и опыта. Если процесс управления риском для качества был начат, его следует продолжать, чтобы рассматривать события, которые могут повлиять на предыдущее решение в рамках процесса управления риском для качества независимо от того, являются ли эти события запланированными (например, обзор препарата, инспекции, аудиты, контроль изменений) или незапланированными (например, основная причина при расследовании несоответствия, при отзыве). Частота любого обзора должна основываться на уровне риска. Обзор риска может включать пересмотр решения о принятии риска (п.11 данного приложения).

Раздел 5

Методология управления риском

14. Управление риском для качества основывается на научном и практическом подходе к принятию решений. Оно предусматривает документируемые, прозрачные и воспроизводимые методы по завершению этапов процесса управления риском для качества на основании имеющихся знаний относительно оценки вероятности, тяжести и иногда способности к выявлению риска.

15. Традиционно оценку риска для качества и управление им осуществляли с помощью разных неофициальных способов (например, эмпирических и/или внутренних методик), которые базировались, например, на комбинации наблюдений, тенденций и другой информации. Эти подходы продолжают обеспечивать полезной информацией, что может оказать помощь в таких вопросах, как обработка рекламаций, дефекты качества, отклонения и распределение ресурсов.

16. Кроме того, представители фармацевтической промышленности и регуляторных органов могут оценивать риск и управлять им с помощью признанных инструментов управления риском и/или внутренних методик (например, стандартных рабочих методик). Ниже приведен не исчерпывающий перечень некоторых таких инструментов (последующую информацию см. в дополнении I к данному приложению и в разделе 8 данного приложения).

1) Основные вспомогательные методы управления риском (блок-схемы, контрольные карты и тому подобное).

2) Анализ характера последствий отказов (Failure Mode Effects Analysis – FMEA).

3) Анализ характера, последствий и критичности отказов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis – FMECA).

4) Анализ дерева ошибок (Fault Tree Analysis – FTA).

5) Анализ эксплуатационной безопасности и критические контрольные точки (Hazard Analysis and Critical Control Points – HACCP).

6) Анализ эксплуатационной безопасности и работоспособности (Hazard Operability Analysis – HAZOP).

7) Предварительный анализ эксплуатационной безопасности (Preliminary Hazard Analysis – PHA).

8) Ранжирование и фильтрация рисков.

9) Соответствующие статистические методы.

Раздел 6

Внедрение управления риском для качества в промышленность

и регуляторную деятельность

17. Управление риском для качества является процессом, способствующим принятию научно-обоснованных и практичных решений при его интеграции в системы качества (см. дополнение II к данному приложению). Как отмечено во вступлении, надлежащее применение управления риском для качества не устраняет обязанностей промышленников придерживаться регуляторных требований. Однако эффективное управление риском для качества может способствовать принятию лучших и более обоснованных решений, что предоставит представителям регуляторных органов большую гарантию относительно способности компании вести дела с потенциальными рисками, а также может повлиять на масштаб и уровень непосредственного контроля со стороны регуляторного органа. Кроме того, управление риском для качества может способствовать лучшему использованию ресурсов всеми сторонами.

18. Обучение как работников промышленности, так и персонала регуляторных органов касательно процессов управления риском для качества обеспечивает лучшее понимание процессов принятия решений и создает доверие в отношении результатов управления риском для качества.

19. Управление риском для качества следует интегрировать в существующую деятельность и должным образом документировать. В дополнении II к данному приложению представлены примеры ситуаций, когда применение процесса управления риском для качества может обеспечить информацией, которая может быть использована при разных фармацевтических работах. Эти примеры приведены только с целью иллюстрации и не могут рассматриваться как окончательный и исчерпывающий перечень. Эти примеры не предназначены для установления любых новых обязанностей в дополнение к требованиям, установленным действующим законодательством.

20. Примеры промышленной и регуляторной деятельности (см. дополнение II к данному приложению):

a) управление качеством.

21. Примеры промышленной деятельности и работ (см. дополнение II к данному приложению):

a) разработка;

b) технические средства, оборудование и системы снабжения;

c) управление материалами;

d) производство;

e) лабораторный контроль и испытание стабильности;

g) упаковка и маркировка.

22. Примеры регуляторной деятельности (см. дополнение II к данному приложению):

a) инспекция и оценка деятельности.

23. Поскольку регуляторные решения принимают на региональной основе, общее понимание и применение принципов управления риском для качества может способствовать взаимному доверию и принятию более последовательных решений представителями разных регуляторных органов на основании одинаковой информации. Такое сотрудничество может быть важным при разработке политики и руководящих документов, которые вводят практики управления риском для качества и способствуют их внедрению.

Дополнение 1

к Приложению 17

к Руководству по Надлежащей

производственной практике (GMP)

лекарственных средств для человека

МЕТОДЫ И ИНСТРУМЕНТЫ УПРАВЛЕНИЯ РИСКОМ

Цель этого дополнения – предоставить общий обзор и ссылки на некоторые основные инструменты, которые могут быть использованы при управлении риском для качества в промышленности и регуляторной деятельности. Эти ссылки приведены с целью расширения знаний и предоставления более детальной информации относительно конкретного инструмента. Этот перечень не является исчерпывающим. Важно отметить, что ни один инструмент или набор инструментов не может быть применим ко всем случаям, когда используют управление риском для качества.

I.1 Основные вспомогательные методы управления риском

Некоторыми из простых средств, которые широко применяются для структуризации управления риском путем упорядочения данных и для содействия принятию решений, являются:

• блок-схемы;

• контрольные карты;

• картирование процесса;

• диаграммы причин и следствий (также называемые диаграммами Ишикавы (Ishikava diagram) или диаграммами «рыбий скелет»).

I.2 Анализ характера последствий отказов

(Failure Mode Effects Analysis – FMEA)

FMEA (см. IEC 60812) предназначен для оценивания характера потенциальных отказов для процесса, а также их возможных последствий на результат процесса и/или характеристики продукции. Если установлены виды отказов, следует применять снижение риска с целью устранения, ограничения, уменьшения или контроля потенциальных отказов. FMEA зависит от понимания продукции и процесса. FMEA систематично разделяет анализ сложных процессов на стадии, которыми можно управлять. Это мощный инструмент для суммарного рассмотрения характера важных отказов, факторов, способствующих таким отказам, и возможных последствий таких отказов.

Возможные сферы применения

FMEA можно применять для определения степени важности рисков и для проверки эффективности мероприятий по контролю рисков.

FMEA можно применять к оборудованию и техническим средствам, а также для анализа производственной операции и ее результата относительно продукции или процесса. FMEA определяет элементы/операции системы, делающие ее уязвимой. Результаты FMEA могут быть использованы как основа для планирования либо последующего анализа, либо для рекомендаций относительно использования ресурсов.

I.3 Анализ характера, последствий и критичности отказов

(Failure Mode, Effects and Criticality Analysis – FMECA)

FMEA может быть расширен, чтобы включить исследование степени тяжести последствий, относительной вероятности инцидентов, а также их способности к выявлению; таким образом, FMEA становится анализом характера, последствий и критичности отказов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis – FMECA, см. IEC 60812). Для проведения такого анализа должны быть установлены спецификации на продукцию и процесс. С помощью FMECA могут быть установлены точки, где необходимы дополнительные предупреждающие меры, чтобы свести риски к минимуму.

Возможные сферы применения

Применять FMECA в фармацевтической промышленности следует преимущественно для отказов и рисков, связанных с производственными процессами; хотя применение FMECA этим не ограничивается. Результатом FMECA является относительная “шкала” риска для каждого вида отказа, с помощью которой проводят ранжирование режимов на основании относительного риска.

I.4 Анализ дерева ошибок (Fault Tree Analysis – FTA)

Анализ дерева ошибок (FTA, см. IEC 61025) – это подход, допускающий несоответствие функциональных характеристик продукции или процесса. С помощью этого инструмента оценивают одноразовые ошибки системы (или части системы), но могут быть объединены множественные факторы отказа путем установления причинных цепочек. Результаты представляют в виде иллюстрации в форме дерева видов отказов. На каждом уровне дерева комбинации видов отказов могут быть описаны с помощью логических операторов (“И”, “Или” и тому подобное). FTA зависит от понимания экспертами процесса в плане установления причинных факторов.

Возможные сферы применения

FTA можно применять для установления пути к основной причине отказа. FTA может быть применим для расследования рекламаций или отклонений, чтобы достичь полного понимания их основных причин и чтобы гарантировать, что запланированные усовершенствования позволят полностью решить проблему и не приведут к возникновению других проблем (то есть, решение одной проблемы уже является причиной другой проблемы). Анализ дерева ошибок является эффективным инструментом для оценки того, как множественные факторы влияют на данную проблему. Результатом FTA является визуальное выражение видов отказов. FTA полезен как для общего оценивания риска, так и для программ мониторинга разработки.

I.5 Анализ эксплуатационной безопасности и критические контрольные точки

(Hazard Analysis and Critical Control Points – HACCP)

HACCP является системным, превентивным и предохранительным инструментом для обеспечения качества, надежности и безопасности продукции (см. WHO Technical Report Series N 908, 2003, Annex 7). Это структурированный подход с применением технических и научных принципов для анализа, оценки, предупреждения и контроля риска или неблагоприятных последствий опасности, которые являются результатом планирования, разработки, производства и применения препаратов.

HACCP состоит из семи следующих этапов:

1) проведение анализа безопасности и определения предупреждающих мер для каждой стадии процесса;

2) определение критических контрольных точек;

3) установление критических пределов;

4) введение системы проверки критических контрольных точек;

5) определение корректирующих мероприятий, которые должны быть приняты, если при мониторинге установлено, что критические контрольные точки являются неконтролируемыми;

6) введение системы подтверждения, что система HACCP работает эффективно;

7) введение системы хранения протоколов.

Возможные сферы применения

HACCP можно применять, чтобы определить риски, связанные с физической, химической и биологической опасностью (в том числе микробной контаминацией), и управлять ими. HACCP наиболее полезен, если понимание продукции и процесса является достаточно полным для обеспечения идентификации критических контрольных точек. Результатом HACCP является информация относительно управления риском, облегчающая мониторинг критических точек не только в ходе производственного процесса, но и на других этапах жизненного цикла.

I.6 Анализ эксплуатационной безопасности и работоспособности

(Hazard Operability Analysis – HAZOP)

HAZOP (см. IEC 61882) основан на теории, допускающей, что случаи риска являются следствием отклонения от запланированных или рабочих параметров. Это системная техника “мозгового штурма” для идентификации опасности с использованием так называемых “направляющих слов”. “Направляющие слова” (например, “нет”, “больше”, “иной чем”, “часть...” и т.д.) применяют к соответствующим параметрам (например, контаминация, температура), чтобы помочь установить возможные отклонения от обычных или запланированных параметров. Часто используют группу людей со знаниями и опытом, охватывающими разработку процесса или препарата и его применение.

Возможные сферы применения

HAZOP может применяться относительно производственных процессов, в том числе при производстве посторонними производителями, а также относительно поставщиков, оборудования и технических средств для производства действующих веществ и лекарственных препаратов. Также HAZOP преимущественно применяется в фармацевтической промышленности для оценки безопасности процесса. Как и в случае HACCP, результатом анализа HAZOP является перечень критических операций для управления риском. Это облегчает регулярный мониторинг критических точек в ходе производственного процесса.

I.7 Предварительный анализ эксплуатационной безопасности

(Hazard Operability Analysis – HAZOP)

PHA является инструментом анализа, основанного на использовании предыдущего опыта или знаний относительно опасности или отказа, с целью определения других факторов опасности, опасных ситуаций и случаев, которые могут быть причиной вреда, а также с целью оценки их вероятности относительно данной деятельности, данных технических средств, продукции или системы. Инструмент заключается в: 1) идентификации возможностей того, что произойдет случай, связанный с риском; 2) качественной оценке масштаба возможного повреждения или вреда для здоровья, которые являются следствием; 3) относительном ранжировании опасности с использованием комбинации тяжести и вероятности случая; а также 4) определении возможных корректирующих действий.

Возможные сферы применения

PHA может быть полезным при анализе существующих систем или при определении опасности, если обстоятельства не позволяют применять более масштабный способ. PHA может быть применим к планированию продукции, процесса и технических средств, а также для оценки видов опасности для общего вида продукции, потом для классов продукции и, в конечном итоге, для отдельного препарата. PHA наиболее часто применяется на ранних этапах разработки проекта, когда мало информации относительно деталей плана или рабочих методик; таким образом, PHA часто является предварительным инструментом для последующих исследований. Как правило, опасность, установленную при применении PHA, в последующем оценивают с помощью других инструментов управления риском, указанных в данном разделе.

I.8 Ранжирование и фильтрация рисков

Ранжирование и фильтрация рисков является инструментом для сравнения и ранжирования рисков. Ранжирование рисков сложных систем, как правило, требует оценки многочисленных разнообразных количественных и качественных факторов для каждого риска. Инструмент заключается в разделении основной связанной с риском проблемы на много компонентов, что необходимо для фиксации факторов, связанных с риском. Эти факторы объединяют в одну относительную шкалу рисков, которую можно применять для ранжирования рисков. “Фильтры”, которые представляют собой значимые факторы или границы уровней риска, могут быть использованы для градации или ранжирования риска относительно заданий управления или политики.

Возможные сферы применения

Ранжирование и фильтрацию рисков можно применять при определении приоритетов для инспекции/аудита производственных участков со стороны регуляторных органов или самих промышленников. Методы ранжирования рисков являются полезными, в частности, в ситуациях, когда риски и последствия, которыми необходимо управлять, являются разнообразными и представляют трудности для сравнения при применении только одного инструмента. Ранжирование рисков целесообразно, если для управления необходимо в рамках одной и той же организационной схемы оценить как количественно оцениваемые, так и качественно оцениваемые риски.

I.9 Соответствующие статистические методы

Статистические методы могут способствовать управлению риском для качества и облегчать его. Они обеспечивают возможность эффективной оценки данных, помогают при определении важности набора(ов) данных, а также способствуют принятию более правильных решений. Перечень некоторых основных статистических методов, широко применяемых в фармацевтической промышленности, включает:

(i) контрольные карты, например:

- карты приемного контроля (см. ISO 7966);

- контрольные карты для арифметического среднего с предупредительными пределами (см. ISO 7873);

- контрольные карты кумулятивных сумм (см. ISO 7871);

- контрольные карты Шухарта (см. ISO 8258);

- взвешенное подвижное среднее значение;

(ii) планирование экспериментов (Design of Experiments – DOE);

(iii) гистограммы;

(iv) карты Парето;

(v) анализ возможностей процесса.

Дополнение II

к Приложению 17

к Руководству по Надлежащей

производственной практике (GMP)

лекарственных средств для человека

ПОТЕНЦИАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ УПРАВЛЕНИЯ РИСКОМ ДЛЯ КАЧЕСТВА

Это дополнение предназначено для определения возможного применения принципов и инструментов управления риском для качества промышленниками и представителями регуляторной деятельности. Однако выбор конкретных инструментов управления риском полностью зависит от специфических фактов и обстоятельств. Приведенные примеры представлены для иллюстрации; они являются только рекомендациями по возможному применению управления риском для качества. Данное дополнение не предназначено для установления любых новых обязанностей в дополнение к действующим регуляторным требованиям.

II.1 Управление риском для качества как часть

интегрированного управления качеством

Аргументация

Для обзора действующих версий и соблюдения регуляторных требований.

Для определения необходимости и/или разработки содержания стандартных рабочих методик (SOPs), установок и тому подобное.

Обучение и образование

Для определения соответствия предшествующего обучения и/или последующих учебных сессий на основании образования, опыта и трудовых навыков персонала, а также для периодической оценки проведенного обучения (например, его эффективности).

Для определения знаний, опыта, квалификационных характеристик и физических возможностей, которые позволяют персоналу выполнять работу правильно и не оказывать отрицательного влияния на качество продукции.

Дефекты качества

С целью обеспечения основы для определения и оценки возможного влияния на качество ожидаемого дефекта качества, рекламации, тенденции, отклонения, расследования, результатов, которые не соответствуют спецификации и т.д., а также информирования о них.

Для содействия информированию о риске и определении соответствующего мероприятия по значительным дефектам качества в сотрудничестве с регуляторным уполномоченным органом (например, отзыв).

Аудит/инспекция

Для установления частоты и области аудитов как внутренних, так и внешних с учетом таких факторов:

- наличие требований действующего законодательства;

- общий статус соответствия и история компании или технических средств;

- надежность деятельности компании в плане управления риском для качества;

- сложность участка;

- сложность производственного процесса;

- сложность продукции и ее терапевтическое значение;

- количество и значимость дефектов качества (например, отзывов);

- результаты предыдущих аудитов/инспекций;

- значительные изменения зданий, оборудования, процессов, ключевого персонала;

- опыт производства препарата (например, частота производства, объем и количество серий);

- результаты испытаний в официальных контрольных лабораториях.

Периодический обзор

Для выбора, оценки и интерпретации данных, которые свидетельствуют о тенденции в рамках обзора качества препарата.

Для интерпретации данных мониторинга (например, для систематической оценки надлежащего проведения ревалидации или изменений при отборе проб).

Управление изменениями / контроль изменений

Для управления изменениями на основании знаний и информации, полученной во время фармацевтической разработки и производства.

Для оценки влияния изменений на соответствие готовой продукции.

Для оценки влияния на качество продукции изменений, внесенных в технические средства, оборудование, материалы, производственный процесс, или технических переносов.

Для определения соответствующих мероприятий, которые предшествуют внесению изменения, например, дополнительные испытания, (ре)квалификация, (ре)валидация или информирование регуляторных органов.

Постоянное усовершенствование

Для содействия постоянному усовершенствованию процессов на протяжении жизненного цикла препарата.

II.2 Управление риском для качества как часть

регуляторной деятельности

Инспекция и систематическая оценка деятельности

Для содействия размещению ресурсов, в том числе, например, планирования инспекций и их частоты, инспекции и оценки степени (см. «Аудит» в дополнении II.1).

Для оценки значимости, например, дефектов качества, возможных отзывов и данных, полученных при инспекции. Для определения необходимости и вида регуляторных мероприятий по результатам инспекции.

Для оценки информации, предоставленной промышленниками, в том числе информации относительно фармацевтической разработки.

Для оценки влияния предлагаемых вариаций или изменений.

Для определения рисков, которые следует обсуждать с инспекторами и экспертами для содействия лучшему пониманию того, как риск можно контролировать, или как он контролируется (например, выпуск по параметрам, технология анализа процесса (Process Analytical Technology – PAT)).

II.3 Управление риском для качества как часть разработки

Для планирования качества препарата и производственного процесса, чтобы постоянно получать препарат с функциональными характеристиками, соответствующими его назначению (см. документ ICH Q8).

Для расширения знаний относительно функциональных характеристик препарата в зависимости от изменения характеристик материалов в широком диапазоне (например, распределение частиц по размерам, содержание влаги, характеристики течения), эксплуатационных характеристик и параметров процесса.

Для оценки критических характеристик исходного сырья, растворителей, исходного сырья для активных фармацевтических ингредиентов, активных фармацевтических ингредиентов, вспомогательных веществ или упаковочных материалов.

Для установления соответствующих спецификаций, определения критических параметров процесса и организации производственного контроля (например, на основании информации, полученной на этапе фармацевтической разработки при исследованиях клинического значения показателей качества и возможности контролировать их в ходе процесса).

Для снижения вариабельности показателей качества:

- снижение дефектов препарата и материалов;

- снижение дефектов производства.

Для оценки необходимости дополнительных исследований (например, биоэквивалентность, стабильность) при масштабировании и переносе технологии.

Для использования концепции «пространства проектных параметров» (см. документ ICH Q8).

II.4 Управления риском для качества относительно технических

средств, оборудования и систем снабжения

Дизайн технических средств / оборудование

Для определения соответствующих зон, при проектировании зданий и технических средств, например:

- направление потока материалов и персонала;

- сведение к минимуму контаминации;

- мероприятия по контролю паразитов;

- предупреждение путаницы;

- открытое оборудование сравнительно с закрытым;

- чистые помещения сравнительно с изолирующей технологией;

- специально предназначенные технические средства /оборудование.

Для определения соответствующих материалов оборудования, контактирующего с препаратом, а также контейнеров (например, выбор марки нержавеющей стали, сальников, смазочных веществ).

Для определения соответствующих систем снабжения (например, пар, газы, источник питания, сжатый воздух, система нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC), вода).

Для определения соответствующего профилактического обслуживания взаимодействующего оборудования (например, перечень необходимых запасных частей).

Аспекты гигиены в помещениях

Для защиты препарата от опасности со стороны окружающей среды, в том числе химических, микробиологических и физических факторов опасности (например, определение надлежащей одежды и организация гардеробной, аспекты гигиены).

Для защиты окружающей среды (например, персонал, возможность перекрестной контаминации) от опасности, связанной с производимым препаратом.

Квалификация технических средств / оборудования / систем снабжения

Для определения области и масштаба квалификации технических средств, зданий и технологического оборудования, а также лабораторных приборов (в том числе надлежащих методов калибровки).

Очистка оборудования и контроль окружающей среды

Для распределения усилий и принятия решений, учитывая назначение (например, многоцелевое или специально предназначенное оборудование, серийное производство или непрерывный технологический процесс).

Для определения приемлемых пределов для валидации очистки.

Калибровка / профилактическое обслуживание

Для установления соответствующих графиков калибровки и профилактического обслуживания.

Компьютерные системы и оборудование, контролируемое с помощью компьютеров

Для выбора конфигурации компьютеров и программного обеспечения (например, модульная, структурированная, устойчивая к сбоям система).

Для определения масштаба валидации:

- идентификация критических функциональных параметров;

- выбор требований и дизайна;

- обзор кодов;

- масштаб испытаний и методы испытаний;

- правильность электронных протоколов и подписей.

II.5 Управление риском для качества как часть

управления материалами

Систематическая оценка и оценивание поставщиков и производителей по контракту

Для обеспечения всесторонней оценки поставщиков и производителей по контракту (например, проведение аудита, соглашения с поставщиками относительно качества).

Исходное сырье

Для оценки отличий и возможных рисков для качества, связанных с вариабельностью исходного сырья (например, срок хранения, схема синтеза).

Использование материалов

Для определения того, являются ли приемлемыми для использования материалы, находящиеся в карантине (например, для последующей внутренней обработки).

Для определения надлежащего осуществления повторной обработки, переработки, использования возвращенной продукции.

Условия хранения, логистики и дистрибуции

Для оценки адекватности соглашений по обеспечению соответствующих условий хранения и транспортирования (например, температура, влажность, дизайн контейнера).

Для определения влияния на качество препарата несоответствий условий хранения и транспортирования (например, холодовая цепочка) с учетом требований других действующих документов, а также соответствующих руководств ICH.

Для функционирования инфраструктуры (например, возможность обеспечивать надлежащие условия отгрузки, временного хранения, обращение с опасными материалами и субстанциями, которые подлежат контролю, таможенная очистка).

Для предоставления информации по обеспечению пригодности фармацевтической продукции (например, ранжирование рисков для цепи снабжения).

II.6 Управление риском для качества как часть производства

Валидация

Для определения области и масштаба деятельности по подтверждению, квалификации и валидации (например, аналитические методы, процессы, оборудование и методы очистки).

Для определения масштаба последующих действий (например, отбор проб, мониторинг и ревалидация).

Для разграничения критических и некритических стадий процесса с целью облегчения планирования валидационных исследований.

Отбор проб /испытание в ходе производства

Для оценки частоты и масштаба испытаний в процессе производства (например, для обоснования уменьшения испытаний при условиях доказанного контроля).

Для оценки и обоснования использования технологии анализа процесса (Process Analytical Technоlogies – PAT) вместе с выпуском по параметрам и выпуском в реальном времени.

Планирование производства

Для установления соответствующего плана производства (например, отдельное производство, производство компаниями или порядок параллельных технологических процессов).

II.7 Управление риском для качества как часть лабораторного

контроля и испытаний стабильности

Результаты несоответствия спецификациям

Для установления возможных основных причин и корректирующих мероприятий в ходе расследования результатов, не соответствующих спецификациям.

Период до проведения повторных испытаний / дата окончания срока годности

Для оценки правильности хранения и испытаний промежуточной продукции, вспомогательных веществ и исходного сырья.

II.8 Управление риском для качества как часть упаковки и маркировки

Дизайн упаковок

Для дизайна вторичной упаковки, предназначенной для защиты первичной упаковки препарата (например, чтобы обеспечить подлинность препарата, разборчивую надпись на этикетке).

Выбор системы контейнер /укупорочный элемент

Для определения критических характеристик системы контейнер /укупорочный элемент.

Контроль этикеток

Для планирования процедур контроля этикеток, учитывая возможность перепутывания этикеток разных препаратов, в том числе разных версий одной и той же этикетки.