Hotărâre nr. 162 din 08.04.2026

Anexa nr.1

la Regulamentul cu privire la autorizarea

medicamentelor de uz uman

FORMULARUL CERERII

pentru obţinerea autorizaţiei de punere pe piaţă

¹ Poate fi prezentată o singură denumire în următoarea ordine de priorităţi:
- DCI-ul²;
- Farmacopeea Europeană;
- denumirea comună;
- denumirea ştiinţifică.

² Substanţa activă se declară conform DCI-ului recomandat împreună cu sarea sa sau forma hidratată, dacă este relevant.
Se prezintă detalii despre supradozare:
- substanţa activă: _____________________
- excipientul/excipienţii: ___________________

b) Enumeraţi materialele de origine animală sau umană folosite în procesul de fabricaţie a medicamentului:
FĂRĂ

¹ SA = substanţa activă, EX = excipient (inclusiv materii prime folosite la fabricarea substanţei active/excipientului), R = reactiv/mediu de cultură (inclusiv cele folosite la prepararea băncilor de celule master şi de lucru).

² EST = encefalopatie spongiformă transmisibilă.

Dacă există un certificat de conformitate pentru EST eliberat de Farmacopeea Europeană, conform Rezoluţiei AP/CSP (99)4 a Consiliului Europei, se ataşează în anexă.

Dacă DA, se menţionează:

substanţa la care se referă PMF: ____________________

numele deţinătorului certificatului PMF/solicitantului PMF: ___________________________
numărul cererii/certificatului: ___________________________________________________
data depunerii (dacă nu a fost eliberat) (zz-ll-aaaa): __________________________________
data aprobării sau a ultimei verificări (dacă a fost aprobată) (zz-ll-aaaa): ________________
Se anexează o copie.
SA = substanţa activă, EX = excipient (inclusiv materii prime folosite la fabricarea substanţei active/excipientului), R = reactiv/mediu de cultură (inclusiv cele folosite la prepararea băncilor de celule master şi de lucru).
(Secţiunea se copiază/completează pentru toate PMF-urile la care se face referire.)

d) Medicamentul conţine sau este alcătuit din organisme modificate genetic:

¹Se va anexa Certificatul Produsului Farmaceutic (CPF) conform recomandărilor OMS (originalul sau copia autentificată notarial) sau autorizaţia de punere pe piaţă a medicamentului în ţara locului de producere sau în ţara deţinătorului (copia autentificată notarial).

Anexa nr.2

la Regulamentul cu privire la autorizarea

medicamentelor de uz uman

pentru autorizare primară/repetată în Republica Moldova

Notă:

1. Numerotarea în prezenta anexă este în conformitate cu compartimentele dosarului pentru autorizare în format DTC/CTD.

2. Documentaţia se sistematizează şi se grupează în dosar pe module, iar numerotarea se face separat pe fiecare modul.

3. Documentaţia din dosar se prezintă în limbile română, engleză sau rusă.

4. La completarea secţiunilor marcate cu “*” ce vizează forma de prezentare, autentificarea, apostilarea sau supralegalizarea documentelor menţionate în prezenta anexă se aplică prevederile pct.23-28 din Regulamentului cu privire la autorizarea medicamentelor de uz uman.

Anexa nr.3

la Regulamentul cu privire la autorizarea

medicamentelor de uz uman

CERINŢELE

dosarului pentru autorizare

Secţiunea 1

Informaţii administrative

1. Pentru dosarul pentru autorizare trebuie să fie prezentat cuprinsul detaliat al modulelor 1-5 în format DTC/CTD. Forma de prezentare a documentelor, inclusiv cerinţele privind autentificarea, apostilarea sau supralegalizarea acestora se aplică în conformitate cu prevederile pct.24-28 din prezentul Regulament.

2. Formularul de cerere se completează după cum urmează:

2.1. medicamentul care este obiectul cererii se identifică prin denumire şi enumerarea substanţei/substanţelor active împreună cu forma farmaceutică, calea de administrare, concentraţia şi forma de prezentare finală, inclusiv prin ambalaj;

2.2. se menţionează numele şi adresa solicitantului, a deţinătorului împreună cu numele şi adresele fabricantului şi ale locurilor unde se realizează diferite etape ale fabricaţiei (inclusiv producătorul produsului finit şi producătorul/producătorii substanţei/substanţelor active;

2.3. solicitantul identifică tipul de cerere şi precizează, de asemenea, mostrele care sunt prezentate;

2.4. la datele administrative se anexează:

2.4.1. certificatul produsului farmaceutic(în original), conform recomandărilor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (în continuare – OMS) sau autorizaţia de punere pe piaţă a medicamentului în ţara producătorului sau deţinătorului (copia autentificată notarial, apostilată sau supralegalizată, după caz) sau autorizaţia de punere pe piaţă a medicamentului în cel puţin o ţară, conform art.1 alin.(3) din Legea nr.153/2025 cu privire la medicamente (în continuare – Legea nr.153/2025);

2.4.2. autorizaţiile de fabricaţie (copiile autentificate notarial, apostilate sau supralegalizate, după caz) şi certificatul de bune practici de fabricaţie (în continuare – certificat GMP) pentru toţi producătorii, inclusiv de substanţă activă (se prezintă certificatul GMP sau certificatul de conformitate cu Ph. Eur. (CEP)), producere in bulk şi poducătorul/procătorii produsului finit (conform recomandărilor OMS), cu indicarea datei şi rezultatelor ultimei inspecţii (copia autentificată notarial, apostilată sau supralegalizată, după caz). Pentru producătorii care dispun de certificate GMP înregistrate în baza de date EudraGMDP nu se prezintă copiile acestor certificate pe suport de hârtie. O referinţă la registrul electronic EudraGMDP este considerată suficientă;

2.4.3. informaţia despre înregistrări în alte ţări, cu indicarea datei şi a numărului autorizaţiei de punere pe piaţă;

2.4.4. lista ţărilor în care s-au depus cereri de autorizare;

2.4.5. conform formularului de cerere, solicitantul va furniza, în special, informaţii despre medicamentul care este obiectul cererii, baza legală a cererii, deţinătorul medicamentului şi producătorul/producătorii propus/propuşi, informaţii despre statutul de medicament orfan, recomandările ştiinţifice şi programul de dezvoltare pediatrică de care, eventual, a beneficiat;

2.5. dacă legislaţia ţării în care este fabricat produsul medicamentos nu prevede emiterea certificatului GMP şi/sau a autorizaţiei de fabricaţie, se prezintă unul dintre următoarele documente:

2.5.1. un document eliberat de către autoritatea de reglementare, care confirmă că produsul medicamentos este fabricat în condiţii GMP, şi o scrisoare de însoţire cu argumente plauzibile de imposibilitate a prezentării certificatului GMP şi/sau a autorizaţiei de fabricaţie cu referiri concrete la legislaţia din ţara unde este fabricat produsul medicamentos;

2.5.2. declaraţia persoanei calificate (QP) ce confirmă conformitatea GMP a fabricaţiei produsului medicamentos, însoţită de documentele eliberate de către autoritatea de reglementare ce atestă statutul persoanei calificate;

2.5.3. adiţional la documentele prevăzute la subpct. 2.5.1 şi 2.5.2, solicitantul are dreptul să prezinte şi alte documente confirmative (de exemplu, pentru SUA – copia paginii de pe site-ul web oficial al Food and Drug Administration (FDA) care atestă înregistrarea producătorului în baza de date a acesteia).

3. Rezumatul caracteristicilor produsului se prezintă conform prevederilor art.56 din Legea nr.153/2025. Informaţiile din rezumatele caracteristicilor produselor (în continuare – RCP) în limba română aprobate în România se acceptă în Republica Moldova, cu condiţia ca aceleaşi serii de medicamente să fie comercializate simultan în ambele ţări (producere comună pentru Republica Moldova şi România), iar modificările la RCP, prospectul şi etichetarea să fie prezentate în Republica Moldova după aprobare în România.

3.1. Pentru medicamentele menţionate la art.56 alin.(1) pct.13) din Legea nr.153/2025, în rezumatul caracteristicilor produsului se include triunghiul negru inversat, în conformitate cu cerinţele tehnice prevăzute în anexa nr.4 la Regulament.

4. Informaţiile pentru consumator/pacient se prezintă conform prevederilor art.98 din Legea nr.153/2025:

4.1. prospectul întocmit în limba română, în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului, este expus într-un limbaj clar şi uşor de înţeles, permiţând consumatorilor să acţioneze corespunzător, după caz cu ajutorul profesioniştilor din domeniul sănătăţii. Prospectul poate fi prezentat în mai multe limbi, cu condiţia ca în toate limbile informaţiile să fie identice;

4.2. prospectul se prezintă separat pentru fiecare formă farmaceutică şi concentraţie, după caz (dacă există mai multe forme farmaceutice ce conţin acelaşi/aceleaşi principiu/principii activ/active);

4.3. informaţiile privind prospectele în limba română aprobate în România se acceptă în Republica Moldova, cu condiţia ca aceleaşi serii de medicamente să fie comercializate simultan în ambele ţări (producere comună pentru Republica Moldova şi România), iar modificările la RCP la prospect şi etichetare să fie prezentate în Republica Moldova după aprobare în România;

4.4. pentru medicamentele menţionate la art.98 alin.(2) pct.8) din Legea nr.153/2025, în prospect se include triunghiul negru inversat, în conformitate cu cerinţele tehnice prevăzute în anexa nr.4 la Regulament.

5. Informaţiile privind etichetarea se prezintă conform prevederilor art.96 din Legea nr.153/2025:

5.1. pe ambalajele directe ale medicamentelor pentru terapie avansată se indică şi:

5.1.1. codul unic al donării şi codul unic al medicamentului;

5.1.2. în cazul medicamentelor pentru terapie avansată de uz autolog, identificatorul unic al pacientului, cu menţiunea “Numai pentru uz autolog”;

5.2. pe ambalajele exterioare ale medicamentelor homeopate se menţionează textul “Medicament homeopat fără indicaţii terapeutice aprobate”.

6. Pentru medicamentele pentru care există o denumire comună internaţională (În continuare – DCI) unică în Republica Moldova, medicamentele eliberate în baza prescripţiei medicale, medicamentele de uz spitalicesc, medicamentele pentru terapie specială, oncologice, boli rare, terapia de substituţie, vaccinurile sau medicamentele orfane etc., se acceptă prezentarea ambalajului direct şi exterior în limba/limbile de circulaţie internaţională/e şi sunt scutite de prevederile Regulamentului, astfel încât:

6.1. informaţiile privind etichetarea în limba română aprobate în România se acceptă în Republica Moldova cu condiţia ca aceleaşi serii de medicamente să fie comercializate simultan în ambele ţări (producere comună pentru Republica Moldova şi România), iar modificările la RCP la prospect şi etichetare să fie prezentate în Republica Moldova după aprobare în România.

7. Informaţiile despre experţi se prezintă după cum urmează:

7.1. experţii furnizează rapoarte detaliate ale observaţiilor lor asupra documentelor şi informaţiilor care constituie dosarul pentru autorizare şi în special privind modulele 3-5 (documentaţia chimică, farmaceutică şi biologică şi documentaţia nonclinică şi clinică). Acestor experţi li se cere să se refere la aspectele critice legate de calitatea medicamentului şi de investigaţiile efectuate pe animale şi oameni, precum şi să scoată în evidenţă toate datele relevante pentru evaluare;

7.2. cerinţele sunt satisfăcute prin furnizarea rezumatului de calitate, a unei prezentări generale nonclinice (datele din studiile efectuate pe animale) şi a unei prezentări generale clinice, care sunt localizate în modulul 2 al dosarului pentru autorizare. O declaraţie semnată de către experţi împreună cu informaţiile despre nivelul lor educaţional, de instruire şi experienţa profesională sunt prezentate în compartimentul informaţii administrative al dosarului pentru autorizare. Experţii au calificarea profesională sau tehnică corespunzătoare şi relaţia profesională a expertului cu solicitantul se declară.

8. Cerinţele specifice pentru diferite tipuri de cereri:

8.1. informaţii pentru cererile bibliografice:

8.1.1. pentru autorizarea medicamentului de uz uman cu cerere bibliografică, solicitantul furnizează un document concis, care să rezume motivele şi dovezile utilizate pentru a demonstra că substanţa/substanţele active ale medicamentului au o utilizare bine stabilită, cu un nivel acceptabil de siguranţă şi eficacitate;

8.2. informaţii pentru cererile generice, “hibride” sau biosimilare;

8.2.1. pentru înregistrarea unui medicament generic, solicitantul prezintă în volum deplin modulele 1-3 ale dosarului în format DTC/CTD, iar modulele 4 şi 5 vor fi înlocuite cu următoarea informaţie:

8.2.1.1. argumentarea apartenenţei medicamentului la categoria de medicament generic în conformitate cu sistemul biofarmaceutic de clasificare;

8.2.1.2. materialele studiului de bioechivalentă dintre produsul depus spre autorizare şi medicamentul de referinţă. Nu vor fi furnizate studii de bioechivalenţă dacă solicitantul demonstrează că medicamentul generic îndeplineşte criteriile relevante aşa cum ele sunt definite în Ghidul de investigare a bioechivalenţei al EMA. În cazul în care, conform ghidului menţionat, bioechivalenţa poate fi prezumată, pe parcursul dosarului trebuie să fie abordată această scutire sub formă de raport (în rezumatele de ansamblu, în prezentarea generală etc.);

8.2.1.3. datele care să dovedească faptul că siguranţa şi/sau eficacitatea diferitelor săruri, esteri, eteri, izomeri, amestecuri de izomeri, complecşi sau derivaţi ai substanţei active sunt consideraţi aceeaşi substanţă activă a medicamentului înregistrat (în caz de neprezentare a acestor date, substanţa respectivă se va califica ca o nouă substanţă activă);

8.2.1.4. publicaţii ştiinţifice cu referire la acest medicament;

8.2.1.5. materialele studiilor privind toxicitatea acută şi cronică, materialele studiilor farmacodinamice comparative şi/sau prezentarea datelor despre utilizarea clinică a medicamentului în ţara producătoare, caracteristice formelor farmaceutice pentru care nu se efectuează studiile de bioechivalenţă;

8.2.2. dacă medicamentul nu se încadrează în definiţia unui medicament generic sau dacă bioechivalenţa nu poate fi demonstrată prin studii de biodisponibilitate ori în cazul schimbării substanţei/substanţelor active, a indicaţiilor terapeutice, a concentraţiei, a formei farmaceutice sau a căii de administrare, în comparaţie cu medicamentul de referinţă, este necesară furnizarea rezultatelor testărilor nonclinice şi a studiilor clinice corespunzătoare, acestea din urmă se referă la cererea-tip “hibrid”.

9. Evaluarea riscurilor pentru mediu se prezintă după cum urmează:

9.1. unde este cazul, cererile de autorizare includ o prezentare a evaluării riscului pentru mediu din cauza folosirii şi/sau distrugerii medicamentului şi să se facă propuneri privind recomandările corespunzătoare de etichetare. Riscul pentru mediu este legat de eliberarea medicamentelor care conţin sau constau din organisme modificate genetic (în continuare – OMG), în conformitate cu prevederile Legii nr.152/2022 cu privire la reglementarea şi controlul organismelor modificate genetic;

9.2. informaţiile privind riscul pentru mediu se prezintă la compartimentul informaţii administrative pentru autorizare, cu următorul conţinut:

9.2.1. introducere;

9.2.2. copia eventualei (eventualelor) aprobări în scris pentru diseminarea deliberată în mediu a OMG în scopuri legate de cercetare şi dezvoltare;

9.2.3. informaţiile referitoare la metodele de detectare şi identificare, precum şi codul unic al OMG, plus orice informaţii suplimentare referitoare la OMG sau la produsul respectiv, relevante pentru evaluarea riscului pentru mediu;

9.2.4. un raport de evaluare a riscurilor pentru mediu (ERM);

9.2.5. luându-se în considerare informaţiile de mai sus şi raportul de evaluare a riscurilor pentru mediu, o concluzie care propune o strategie corespunzătoare de gestionare a riscurilor, ce include, cu privire la OMG şi la produsul în cauză, un plan de monitorizare după introducerea pe piaţă şi după identificarea tuturor informaţiilor specifice care figurează în sumarul caracteristicilor produsului, pe eticheta şi în prospectul însoţitor;

9.2.6. măsurile corespunzătoare pentru informarea publicului;

9.2.7. semnătura datată a autorului, informaţii despre pregătirea, formarea şi experienţa profesională a autorului şi o declaraţie cu privire la relaţiile autorului cu solicitantul.

Secţiunea a 2-a

Rezumate

10. Prezenta secţiune are ca scop rezumarea datelor chimice, farmaceutice şi biologice, a datelor nonclinice şi a datelor clinice prezentate în modulele 3-5 în format DTC/CTD ale dosarului pentru autorizare şi furnizarea rapoartelor.

11. Trebuie să fie prezentate şi analizate aspectele critice, rezumatele faptice, precum şi să fie incluse formatele tabelare. Aceste rapoarte trebuie să prezinte referinţe încrucişate la formatele tabelare sau la informaţiile conţinute în documentaţia principală prezentată în modulul 3 (documentaţia chimică, farmaceutică şi biologică), modulul 4 (documentaţia nonclinică) şi modulul 5 (documentaţia clinică) ale dosarului pentru autorizare.

12. Rezumatele se elaborează în conformitate cu principiile generale şi cu cerinţele stabilite mai jos:

12.1. modulul 2 conţine un cuprins global al documentaţiei ştiinţifice prezentate în modulele 2-5 în format DTC/CTD;

12.2. introducerea conţine informaţii privind clasa farmacologică, modul de acţiune şi utilizarea clinică propusă pentru medicamentul pentru care se solicită autorizarea;

12.3. într-un rezumat global de calitate se prezintă o recenzie a informaţiilor legate de datele chimice, farmaceutice şi biologice. Se evidenţiază parametrii şi punctele critice esenţiale privind aspectele de calitate, precum şi justificarea în cazurile în care nu sunt urmate ghidurile relevante. Documentul urmăreşte domeniul de aplicare şi planul datelor detaliate corespunzătoare, prezentate în compartimentul documentaţiei chimice, farmaceutice şi/sau biologice a dosarului pentru autorizare;

12.4. rezumatul nonclinic detaliat conţine:

12.4.1. examinarea integrată şi critică a evaluării nonclinice a medicamentului pe animale/in vitro. Se include analiza şi justificarea strategiei de testare şi a devierii de la ghidurile relevante;

12.4.2. cu excepţia medicamentelor biologice, se include evaluarea impurităţilor şi a produselor de degradare, alături de efectele farmacologice şi toxicologice potenţiale ale acestora, precum şi implicaţiile diferenţelor în chiralitate, forma chimică şi profilul impurităţilor dintre compusul utilizat în studiile nonclinice şi medicamentul propus pentru piaţă;

12.4.3. pentru medicamentele biologice se examinează comparabilitatea materialului folosit în studiile nonclinice, în studiile clinice cu medicamentul care urmează să fie pus pe piaţă;

12.4.4. orice excipient nou face obiectul unei examinări de siguranţă specifice;

12.4.5. caracteristicile medicamentului demonstrate prin studiile nonclinice se definesc clar, iar concluziile privind siguranţa produsului destinat utilizării clinice la om se argumentează corespunzător;

12.5. rezumatul detaliat clinic conţine:

12.5.1. analiza critică a datelor clinice incluse în rezumatul clinic şi în modulul 5 în format DTC/CTD al dosarului pentru autorizare, prezentând abordarea dezvoltării clinice a medicamentului, inclusiv conceptul studiului critic, deciziile referitoare la studii şi realizarea acestora din urmă;

12.5.2. prezentarea concluziilor clinice, incluzând limitările importante, precum şi evaluarea beneficiilor şi riscurilor bazată pe concluziile studiilor clinice. Se cere o interpretare a modului în care concluziile privind eficacitatea şi siguranţa susţin doza propusă şi indicaţiile-ţintă, precum şi evaluarea felului în care rezumatul caracteristicilor produsului şi alte abordări vor optimiza beneficiile şi vor asigura managementul riscului;

12.5.3. problemele de eficacitate şi siguranţă întâmpinate în dezvoltare şi aspectele nerezolvate se explică şi se analizează corespunzător;

12.6. rezumatul nonclinic conţine rezultatele studiilor farmacologice, farmacocinetice şi toxicologice realizate pe animale/in vitro, care se prezintă ca rezumate scrise faptice şi tabelare expuse în ordinea indicată în anexa nr.2 la Regulament;

12.7. rezumatul clinic conţine:

12.7.1. rezumatul faptic detaliat al informaţiilor clinice privind medicamentul care au fost incluse în modulul 5 în format DTC/CTD al dosarului pentru autorizare. Acesta include rezultatele tuturor studiilor biofarmaceutice, ale studiilor de farmacologie clinică şi ale studiilor clinice de eficacitate şi siguranţă. Se cere o imagine a studiilor individuale;

12.7.2. informaţiile clinice sunt prezentate în ordinea indicată în anexa nr.2 la Regulament.

Secţiunea a 3-a

Informaţii chimice, farmaceutice şi biologice pentru medicamentele

care conţin substanţe chimice şi/sau biologice active

13. Principiile şi cerinţele de bază conţin:

13.1. datele chimice, farmaceutice şi biologice pentru substanţa/substanţele activă/active şi pentru produsul finit, toate informaţiile relevante cu privire la dezvoltarea, procesul de fabricaţie, caracterizarea, proprietăţile, cerinţele şi operaţiile controlului de calitate, stabilitatea, precum şi descrierea prezentării şi a compoziţiei produsului medicamentos finit;

13.2. două seturi principale de informaţii referitoare la substanţa/substanţele activă/active şi la produsul medicamentos finit;

13.3. informaţii detaliate privind materiile prime şi de start folosite în timpul operaţiilor de fabricaţie a substanţa/substanţele activă/active şi excipienţii încorporaţi în formularea produsului medicamentos finit;

13.4. toate procedurile folosite pentru fabricaţia şi controlul substanţei/substanţelor active şi medicamentului finit se descriu cu suficiente detalii pentru a da posibilitatea repetării lor în analizele de control realizate la cererea Agenţia Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale (în continuare – AMDM). Toate procedurile de testare corespund nivelului progresului ştiinţific al momentului şi sunt validate. Rezultatele studiilor de validare se prezintă, iar în cazul procedurilor de testare incluse în Farmacopeea Europeană, descrierea se poate înlocui cu referinţe detaliate adecvate pentru monografia/monografiile şi capitolul/capitolele general/generale;

13.5. monografiile Farmacopeei Europene care se aplică tuturor substanţelor, formelor şi preparatelor farmaceutice care rezultă din acestea;

13.6. în cazul în care o materie din Farmacopeea Europeană a fost preparată printr-o metodă care ar putea să lase impurităţi ce nu sunt controlate în monografia Farmacopeei, se declară impurităţile respective şi limitele maxime admise ale acestora şi se descrie o metodă corespunzătoare de analiză. În cazurile în care o specificaţie dintr-o monografie din Farmacopeea Europeană ar putea să fie insuficientă pentru asigurarea calităţii substanţei, AMDM cere solicitantului mai multe specificaţii corespunzătoare şi informează autorităţile care răspund de farmacopeea în cauză. Solicitantul prezintă autorităţilor acelei farmacopei detalii privind presupusa insuficienţă şi specificaţiile suplimentare aplicate;

13.7. metodele analitice incluse în Farmacopeea Europeană pot fi prezentate prin trimitere detaliată la monografie/monografii şi la capitolul/capitolele general/generale;

13.8. în cazul în care materiile prime şi de start, substanţa/substanţele activă/active sau excipientul/excipienţii nu sunt descrişi în Farmacopeea Europeană, solicitantul prezintă o copie a monografiei însoţită de validarea metodelor analitice cuprinse în aceasta;

13.9. dacă substanţa activă şi/sau materia/materiile primă prime şi de start sau excipientul/excipienţii este/sunt subiectul unei monografii a Farmacopeei Europene, solicitantul poate să depună o cerere pentru un certificat de conformitate care, în cazul în care este acordat de Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor (European Directorate for the Quality of Medicines (în continuare – EDQM)), este prezentat în secţiunea relevantă a prezentului modul. Certificatele de conformitate cu o monografie a Farmacopeei Europene înlocuiesc datele relevante ale secţiunilor corespunzătoare descrise în prezentul modul. Fabricantul oferă solicitantului asigurarea în scris că procesul de fabricaţie nu a fost modificat de la acordarea certificatului de conformitate de către EDQM;

13.10. pentru o substanţă activă bine definită, producătorul substanţei active sau solicitantul poate prezenta:

13.10.1. descrierea detaliată a metodei de fabricaţie;

13.10.2. controlul calităţii pe parcursul procesului de fabricaţie; şi

13.10.3. validarea procesului într-un document separat, transmis direct AMDM de către fabricantul substanţei active, sub forma dosarului standard al substanţei active (Active Substance Master File (ASMF));

13.11. producătorul furnizează solicitantului toate datele care sunt necesare mai târziu pentru a-şi asuma responsabilitatea în legătură cu medicamentul respectiv. Producătorul confirmă în scris solicitantului faptul că el se angajează să asigure reproductibilitatea de la serie la serie şi să nu modifice procesul de fabricaţie sau specificaţiile fără să-l informeze pe solicitant. Documentele şi informaţiile pentru susţinerea cererii în cazul unei astfel de schimbări se furnizează AMDM, de asemenea, şi solicitantului, în cazul în care ele privesc partea deschisă a dosarului standard al substanţei active;

13.12. măsurile specifice privind prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale (materiale provenite de la rumegătoare): la fiecare etapă a procesului de fabricaţie, solicitantul demonstrează conformitatea materialelor folosite cu Norma privind stabilirea unor măsuri pentru prevenirea, controlul şi eradicarea anumitor forme transmisibile de encefalopatie spongiformă, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr.713/2024. Demonstrarea conformităţii cu Norma menţionată se realizează fie prin prezentarea unui certificat de conformitate cu monografia relevantă a Farmacopeei Europene, care a fost acordat de către EDQM, fie prin prezentarea datelor ştiinţifice care să demonstreze această conformitate;

13.13. pentru agenţii adventiţiali, se prezintă informaţii privind riscul potenţial de contaminare cu agenţi adventiţiali, fie că ei sunt nonvirali sau virali, astfel cum este prevăzut în ghidurile relevante, precum şi în monografiile şi capitolele generale relevante ale Farmacopeei Europene;

13.14. orice aparat special şi orice echipament care poate fi folosit în oricare etapă a procesului de fabricaţie şi în operaţiunile de control al medicamentului se descriu cu detaliile adecvate;

13.15. după caz şi în cazul în care este necesar, se furnizează un marcaj impus de legislaţia naţională referitoare la dispozitivele medicale.

14. Substanţa/substanţele activă/active conţine/conţin următoarele informaţii:

14.1. nomenclatura substanţei active, inclusiv denumirea comună internaţională (DCI-ul), denumirea din Farmacopeea Europeană, dacă este relevantă, şi denumirea chimică;

14.2. formula structurală, inclusiv stereochimia relativă şi absolută, formula moleculară şi masa moleculară relativă. Pentru medicamentele obţinute prin biotehnologie, dacă este cazul, se prezintă schematic secvenţa aminoacizilor şi masa moleculară relativă, iar pentru medicamentele biologice se prezintă lista cu proprietăţile fizico-chimice şi alte proprietăţi relevante ale substanţei active, inclusiv activitatea biologică;

14.3. prin materii de bază se înţelege totalitatea materiilor din care este fabricată sau extrasă substanţa activă;

14.4. pentru medicamentele biologice, prin materii de bază se înţelege orice substanţă de origine biologică, cum sunt microorganismele, organele şi ţesuturile de origine animală sau vegetală, celulele sau fluidele (inclusiv sânge sau plasmă) de origine umană ori animală, construcţii celulare de biotehnologie (substraturi celulare, fie că sunt recombinante sau nu, inclusiv celule primare);

14.5. un medicament biologic este un produs a cărui substanţă activă este o substanţă biologică. O substanţă biologică este o substanţă care este produsă sau extrasă dintr-o sursă biologică şi care necesită, pentru caracterizarea ei şi pentru determinarea calităţii ei, o combinaţie de analize fizico-chimice şi biologice, împreună cu procesul de fabricaţie şi controlul acestuia. Sunt considerate medicamente biologice medicamentele imunologice şi medicamentele derivate din sânge uman şi plasmă umană, aşa cum sunt definite în capitolul I, secţiunea a 2-a din Regulament, medicamente realizate cu ajutorul unuia dintre următoarele procedee biotehnologice:

- tehnologia ADN-ului recombinant;

- expresia controlată a codificării genelor pentru proteine biologic active în procariote şi eucariote, inclusiv celule transformate de mamifere;

- metode pe bază de hibridoame şi anticorpi monoclonali;

- medicamentele pentru terapie avansată;

14.6. orice alte substanţe folosite pentru fabricaţia sau extracţia substanţei/substanţelor active, dar de la care substanţa activă nu derivă direct, cum sunt reactivii, mediile de cultură, serul fetal de viţel, aditivii şi tampoanele implicate în cromatografie sunt cunoscute ca materii prime.

15. Procesul de fabricaţie a substanţei/substanţelor active conţine următoarele informaţii:

15.1. descrierea procesului de fabricaţie a substanţei/substanţelor active reprezintă angajamentul solicitantului pentru fabricarea substanţei active. Pentru a descrie într-un mod adecvat procesul de fabricaţie şi controlul procesului, se furnizează informaţiile corespunzătoare stabilite în ghidurile publicate de către AMDM/EMA;

15.2. enumerarea tuturor materialelor necesare pentru fabricarea substanţei/substanţelor active, identificându-se unde se foloseşte fiecare material în proces. Se prezintă atât informaţii privind calitatea şi controlul acestor materiale, cât şi informaţii care să demonstreze că materialele satisfac standardele corespunzătoare pentru utilizarea cărora sunt destinate;

15.3. materiile prime se enumeră, iar calitatea şi controlul acestora sunt confirmate prin documente;

15.4. se furnizează numele, adresa şi responsabilitatea fiecărui fabricant, inclusiv ale contractorilor şi adresa fiecărui loc de fabricaţie propus sau spaţiul implicat în fabricare şi testare;

15.5. pentru medicamentele biologice, se aplică următoarele standarde suplimentare:

15.5.1. se descrie şi se documentează originea şi istoria materiilor de start;

15.5.2. referitor la măsurile specifice de prevenire a transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale, solicitantul demonstrează că substanţa activă este conformă cu Norma privind stabilirea unor măsuri pentru prevenirea, controlul şi eradicarea anumitor forme transmisibile de encefalopatie spongiformă, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr.713/2024;

15.5.3. dacă se folosesc bănci de celule, se demonstrează că la nivelul de pasaj pentru fabricaţie şi după aceasta, caracteristicile celulelor au rămas neschimbate;

15.5.4. materialele de sămânţă, băncile de celule, amestecurile de ser sau de plasmă şi alte materiale de origine biologică şi, oricând este posibil, materialele din care acestea sunt derivate sunt testate pentru agenţi adventiţiali;

15.5.5. dacă prezenţa agenţilor adventiţiali potenţial patogeni este inevitabilă, materialul respectiv este folosit numai în cazul în care procesarea ulterioară asigură eliminarea şi/sau inactivarea lor şi aceasta este validată;

15.5.6. oricând este posibil, producţia vaccinului se bazează pe un sistem-lot de sămânţă şi pe bănci de celule stabilizate. Pentru vaccinuri virale şi bacteriene, caracteristicile agentului infecţios se demonstrează pe sămânţă, în plus, pentru vaccinurile vii, stabilitatea caracteristicilor de atenuare se demonstrează pe sămânţă, dacă această dovadă nu este suficientă. Caracteristicile de atenuare se demonstrează şi în etapa de fabricaţie;

15.5.7. pentru medicamentele derivate din sânge sau din plasmă umană, originea, criteriile şi procedurile pentru colectarea, transportul şi păstrarea materialului de start se descriu şi se documentează conform prevederilor ordinului ministrului sănătăţii privind aprobarea cerinţelor specifice pentru autorizarea de punere pe piaţă;

15.5.8. se descriu instalaţiile şi echipamentul de fabricaţie;

15.6. analizele şi criteriile de acceptabilitate folosite la fiecare etapă critică, informaţiile privind calitatea şi controlul produşilor intermediari şi studiile de validare şi/sau de evaluare a procesului se prezintă în mod adecvat;

15.7. dacă prezenţa agenţilor adventiţiali potenţial patogeni este inevitabilă, materialul respectiv este folosit numai în cazul în care procesarea ulterioară asigură eliminarea şi/sau inactivarea lor şi aceasta este validată în secţiunea care tratează evaluarea siguranţei virale;

15.8. se prezintă o descriere şi un comentariu asupra schimbărilor semnificative aduse procesului de fabricaţie în timpul dezvoltării şi/sau asupra locului de fabricaţie a substanţei active.

16. Caracterizarea substanţei/substanţelor active conţine următoarele informaţii:

16.1. date care evidenţiază structura şi alte caracteristici ale substanţei/substanţelor active;

16.2. confirmări ale structurii substanţei/substanţelor active bazate pe orice metode fizico-chimice şi/sau imunochimice şi/sau biologice, precum şi informaţii privind impurităţile.

17. Controlul substanţei/substanţelor active conţine următoarele informaţii:

17.1. informaţii detaliate privind specificaţiile folosite în controlul de rutină al substanţei/substanţelor active, justificarea alegerii acestor specificaţii, metodele de analiză şi validarea lor;

17.2. rezultatele controlului efectuat pe serii individuale fabricate în timpul dezvoltării.

18. Standardele şi materialele de referinţă se descriu în detaliu. În cazul în care este relevant, se foloseşte materialul chimic şi biologic de referinţă al Farmacopeei Europene.

19. Se prezintă descrierea recipientului şi a sistemului/sistemelor de închidere a substanţei active, precum şi specificaţiile acestora.

20. Stabilitatea substanţei/substanţelor active conţine următoarele informaţii:

20.1. rezumatul tipurilor de studii efectuate, al protocoalelor folosite şi rezultatele acestor studii;

20.2. rezultatele detaliate ale studiilor de stabilitate, incluzând informaţii privind procedurile analitice folosite pentru generarea datelor şi validarea acestor proceduri;

20.3. după autorizare, protocolul privind stabilitatea postautorizare şi angajamentul privind stabilitatea.

21. Descrierea şi compoziţia produsului medicamentos finit cuprinde următoarele informaţii:

21.1. descrierea medicamentului finit şi a compoziţiei acestuia;

21.2. descrierea formei farmaceutice şi compoziţia cu toate componentele medicamentului finit, cantitatea acestora pe unitatea dozată, funcţia componentelor sunt următoarele:

21.2.1. substanţa/substanţele activă/active;

21.2.2. componenţa excipientului/excipienţilor, indiferent de natura lor sau de cantitatea folosită, inclusiv coloranţi, conservanţi, adjuvanţi, stabilizanţi, agenţi de îngroşare, emulgatori, aromatizanti, corectori de gust etc.;

21.2.3. componenţii destinaţi a fi ingeraţi sau administraţi pacientului pe altă cale care acoperă medicamentul la exterior (capsule tari, capsule moi, capsule rectale, comprimate acoperite, comprimate filmate etc.);

21.2.4. orice date relevante privind tipul de recipient şi, unde este cazul, modul de închidere, împreună cu detalii ale dispozitivelor cu care va fi folosit sau administrat medicamentul şi care vor fi furnizate împreună cu medicamentul;

21.3. “terminologia uzuală” care se utilizează în descrierea componenţilor medicamentului, după cum urmează:

21.3.1. în privinţa substanţelor care figurează în Farmacopeea Europeană sau conform farmacopeelor de referinţă aprobate în Republica Moldova, titlul principal al monografiei în cauză, cu trimitere la farmacopeea respectivă;

21.3.2. în privinţa altor substanţe, denumirea comună internaţională (DCI) recomandată de către OMS sau, dacă aceasta nu există, desemnarea ştiinţifică exactă; substanţele care nu au denumirea comună internaţională (DCI) sau o desemnare ştiinţifică exactă, descrisă printr-o declaraţie despre modul în care au fost preparate şi din ce au fost preparate, suplimentată, unde este cazul, cu orice detalii relevante;

21.3.3. în privinţa coloranţilor, desemnarea lor prin codul “E”, stabilit prin ordin al ministrului sănătăţii cu privire la listele de aditivi alimentari admişi pentru utilizare în produsele alimentare, inclusiv substanţele-suport admise în aditivi alimentari, enzime alimentare sau arome alimentare, precum şi condiţiile de utilizare a acestora;

21.4. în scopul redării compoziţiei cantitative a substanţei/substanţelor active din medicamentul finit, este necesar, în funcţie de forma farmaceutică respectivă, să se specifice masa sau numărul unităţilor de activitate biologică, fie pe unitatea de doză, fie pe unitatea de masă ori de volum a fiecărei substanţe active;

21.5. substanţele active prezente sub formă de compuşi sau derivaţi se desemnează cantitativ prin masa lor totală şi, dacă este necesar sau relevant, prin masa entităţii sau a entităţilor active ale moleculei;

21.6. pentru medicamentele ce conţin o substanţă activă care face pentru prima dată obiectul unei cereri de autorizare în Republica Moldova, declararea cantitativă a unei substanţe active care este o sare sau un hidrat se exprimă sistematic în termenii masei entităţii sau a entităţilor active din moleculă. Toate medicamentele autorizate ulterior în Republica Moldova conţin compoziţia lor declarată în acelaşi fel pentru aceeaşi substanţă activă;

21.7. pentru substanţele care nu sunt definite molecular, se folosesc unităţile de activitate biologică. În cazul în care o unitate internaţională de activitate biologică a fost definită de către OMS, aceasta este cea care este folosită. În cazul în care nu a fost definită nicio unitate internaţională, unităţile de activitate biologică se exprimă astfel încât să furnizeze informaţii lipsite de ambiguitate asupra activităţii substanţelor prin folosirea, unde este cazul, a unităţilor Farmacopeei Europene.

22. Dezvoltarea farmaceutică conţine informaţii privind:

22.1. studiile de dezvoltare efectuate, pentru a stabili că o anumită formă farmaceutică, o formulare, un anumit proces de fabricaţie, un recipient şi sistem de închidere, anumite atribute microbiologice şi instrucţiuni de folosire sunt adecvate scopului pentru care sunt destinate, astfel cum este specificat în dosarul pentru autorizare;

22.2. studiile descrise, care sunt distincte de analiza de control de rutină, efectuate conform specificaţiilor. Parametrii critici ai formulării şi atributele procesului care influenţează reproductibilitatea seriei, performanţele medicamentului şi calitatea medicamentului se identifică şi se descriu. Datele suplimentare de susţinere, când este cazul, se referă la documentaţia nonclinică din dosarul pentru autorizare (rapoartele studiului nonclinic) şi din modulul 5 (rapoartele studiului clinic) ale dosarului pentru autorizare, după cum urmează:

22.2.1. compatibilitatea substanţei active cu excipienţii, precum şi caracteristicile-cheie fizico-chimice ale substanţei active care influenţează realizarea produsului finit sau compatibilitatea diferitelor substanţe active una cu alta, în cazul produselor în combinaţie, se confirmă prin documente;

22.2.2. alegerea excipienţilor, în special în legătură cu funcţiile respective ale acestora, şi concentraţia lor se confirmă prin documente;

22.2.3. se furnizează o descriere a dezvoltării produsului finit, luându-se în considerare calea de administrare şi utilizarea propusă;

22.2.4. orice supradozare în formulare/formulări este justificată;

22.2.5. în ceea ce priveşte proprietăţile fizico-chimice şi biologice, orice parametru relevant pentru performanţa produsului finit se prezintă şi se confirmă prin documente;

22.2.6. selectarea procesului de fabricaţie, precum şi diferenţele dintre procesul/procesele de fabricaţie folosit/folosite pentru a produce seriile clinice esenţiale şi procesul folosit pentru fabricaţia medicamentului finit;

22.2.7. caracterul adecvat al recipientului şi al sistemului de închidere folosit pentru păstrare, transport şi utilizare a produsului finit se confirmă prin documente, astfel încât se ia în considerare o posibilă interacţiune între medicament şi recipient;

22.2.8. atributele microbiologice ale formei farmaceutice referitoare la produsele nesterile şi sterile sunt conforme şi sunt susţinute cu documente conform prevederilor Farmacopeei Europene;

22.2.9. pentru a furniza informaţii adecvate şi de susţinere în vederea etichetării, compatibilitatea produsului finit cu solventul/solvenţii de reconstituire sau cu dispozitivele de dozare se confirmă prin documente.

23. Procesul de fabricaţie a produsului finit conţine următoarele informaţii:

23.1. descrierea metodei de fabricaţie care însoţeşte cererea pentru autorizare prezintă o imagine adecvată a naturii operaţiilor folosite;

23.2. în acest scop, descrierea metodei de fabricaţie include cel puţin:

23.2.1. menţionarea diferitelor etape de fabricaţie, incluzând controalele de proces şi criteriile corespunzătoare de acceptabilitate, astfel încât să se poată face o evaluare dacă procesele folosite la fabricarea formei farmaceutice ar putea produce o schimbare nefavorabilă a componentelor;

23.2.2. în cazul fabricării continue, detalii complete privind precauţiile întreprinse pentru a asigura omogenitatea produsului finit;

23.2.3. studii experimentale pentru validarea procesului de fabricaţie, unde se foloseşte o metodă nonstandard de fabricaţie sau unde acesta este esenţial pentru produs;

23.2.4. pentru medicamentele sterile, detalii ale proceselor de sterilizare şi/sau procedurile aseptice folosite;

23.2.5. o formulă detaliată a seriei;

23.3. numele, adresa şi responsabilitatea fiecărui fabricant, incluzând contractorii, şi fiecare loc de fabricaţie propus sau instalaţie folosită la fabricaţie şi testare;

23.4. informaţii referitoare la analizele de control ale produsului care se efectuează într-o etapă intermediară a procesului de fabricaţie, în vederea asigurării consistenţei procesului de fabricaţie, astfel încât:

23.4.1. aceste analize sunt esenţiale pentru verificarea conformităţii medicamentului cu formula, în cazul în care, în mod excepţional, un solicitant propune o metodă analitică pentru testarea produsului finit, care nu include dozarea tuturor substanţelor active (sau a tuturor excipienţilor supuşi aceloraşi exigente ca şi substanţele active);

23.4.2. se procedează la fel în cazul în care controlul de calitate a produsului finit depinde de controlul din timpul procesului, în special dacă medicamentul este, în esenţă, definit de metoda lui de preparare;

23.5. se prezintă descrierea, documentaţia şi rezultatele studiilor de validare pentru etapele critice sau pentru dozările critice folosite în procesul de fabricaţie.

24. Controlul excipienţilor întruneşte următoarele cerinţe:

24.1. toate materialele necesare în scopul fabricaţiei excipientului/excipienţilor se listează, identificându-se unde se foloseşte fiecare material în proces, se prezintă informaţii privind calitatea şi controlul acestor materiale, precum şi informaţii care să demonstreze că materialele întrunesc standardele adecvate scopului pentru care sunt destinate;

24.2. coloranţii îndeplinesc cerinţele prevăzute în Regulamentul sanitar privind aditivii alimentari, aprobat prin Hotărârea Guvernului nr.229/2013;

24.3. pentru fiecare excipient, specificaţiile şi justificările lor se prezintă detaliat, precum şi procedurile analitice se descriu şi se validează corespunzător;

24.4. se acordă o atenţie specială excipienţilor de origine animală sau umană;

24.5. cu privire la măsurile specifice pentru prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale, solicitantul demonstrează pentru excipienţi că medicamentul este fabricat în conformitate cu Norma privind stabilirea unor măsuri pentru prevenirea, controlul şi eradicarea anumitor forme transmisibile de encefalopatie spongiformă, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr.713/2024;

24.6. demonstrarea conformităţii poate fi făcută prin depunerea fie, preferabil, a unui certificat de conformitate cu monografia relevantă pentru encefalopatiile spongiforme animale transmisibile din Farmacopeea Europeană, fie prin prezentarea datelor ştiinţifice care să demonstreze această conformitate;

24.7. cerinţele pentru controlul excipienţilor noi, care includ:

24.7.1. pentru excipientul sau excipienţii folosiţi prima dată într-un medicament sau pentru o cale nouă de administrare, detaliile complete ale fabricaţiei, ale caracterizării şi controalelor cu referire la susţinerea datelor de securitate, atât nonclinice, cât şi clinice, se prezintă în conformitate cu formatul descris anterior pentru substanţa activă;

24.7.2. un document care conţine informaţii chimice, farmaceutice şi biologice detaliate, prezentate în modulul 3 (documentaţia de calitate) al dosarului de autorizare, respectând structura şi ordinea prevăzute pentru substanţa activă;

24.7.3. informaţii privind excipientul sau excipienţii noi într-un document autonom, urmărindu-se formatul descris în secţiunile anterioare, iar în cazul în care solicitantul diferă de fabricantul noului excipient, respectivul document autonom este pus la dispoziţia solicitantului pentru a fi depus la AMDM;

24.7.4. informaţii suplimentare privind studiile de toxicitate cu noul excipient se prezintă în modului documentaţiei nonclinice a dosarului pentru autorizare;

24.7.5. informaţii cu privire la studiile clinice, care se prezintă în modulul 5 al dosarului pentru autorizare.

25. Controlul produsului medicamentos finit întruneşte următoarele cerinţe:

25.1. pentru controlul medicamentului finit, o serie a medicamentului este o entitate care cuprinde toate unităţile unei forme farmaceutice care sunt fabricate din aceeaşi cantitate iniţială de material şi care au suferit aceleaşi serii de operaţii de fabricaţie şi/sau sterilizare sau, în cazul unui proces de fabricaţie continuu, toate unităţile fabricate într-o perioadă de timp dată;

25.2. dacă nu există o justificare adecvată, deviaţia maximă acceptabilă în conţinutul substanţei active din produsul finit nu depăşeşte ± 5% la data fabricaţiei;

25.3. trebuie să fie prezintate informaţii detaliate privind specificaţiile (la eliberare şi pe perioada de valabilitate), justificarea alegerii lor, metodele de analiză şi validarea lor.

26. Standardele sau materialele de referinţă folosite pentru testarea medicamentului finit se identifică şi se descriu în detaliu.

27. Recipientul şi sistemul de închidere ale produsului medicamentos finit trebuie să întrunească următoarele cerinţe:

27.1. se prezintă o descriere a recipientului/recipientelor şi sistemului/sistemelor de închidere, incluzând identitatea fiecărui material de ambalaj direct şi specificaţiile acestuia;

27.2. specificaţiile trebuie să includă descrierea şi identificarea metodelor care nu corespund unei farmacopei (cu validarea);

27.3. pentru materialele nefuncţionale de ambalare exterioară trebuie furnizată doar o scurtă descriere, iar pentru materialele funcţionale de ambalare exterioară trebuie furnizate informaţii suplimentare.

28. Stabilitatea produsului medicamentos finit trebuie să întrunească următoarele cerinţe:

28.1. să fie prezentate în rezumat tipurile de studii efectuate, protocoalele folosite şi rezultatele studiilor;

28.2. să fie prezentate într-un format corespunzător rezultatele detaliate ale studiilor de stabilitate, incluzând informaţii privind procedurile analitice folosite pentru generarea datelor şi validarea acestor proceduri, iar în cazul vaccinurilor, să fie prezentate (unde este cazul) informaţii privind stabilitatea cumulativă;

28.3. să fie furnizate protocolul de stabilitate postautorizare şi angajamentul privind stabilitatea.

Secţiunea a 4-a

Rapoartele nonclinice

29. Principiile generale şi cerinţele fundamentale cuprind:

29.1. testele farmacologice şi toxicologice care prezintă:

29.1.1. toxicitatea potenţială a produsului şi efectele toxice periculoase sau nedorite care apar în condiţiile propuse de utilizare la om. Acestea sunt evaluate în relaţie cu condiţia patologică implicată;

29.1.2. proprietăţile farmacologice ale produsului, atât în relaţie calitativă, cât şi cantitativă, cu utilizarea propusă la om. Toate rezultatele sunt credibile şi de aplicabilitate generală. Oricând este cazul, sunt folosite proceduri matematice şi statistice la proiectarea metodelor experimentale şi la evaluarea rezultatelor;

29.2. informaţiile necesare specialiştilor clinicieni privind potenţialul terapeutic şi toxicologic al produsului;

29.3. pentru medicamentele biologice, inclusiv cele imunologice, precum şi pentru produsele derivate din plasmă sau sânge uman, cerinţele prevăzute în prezenta secţiune se aplică în funcţie de specificul fiecărui produs. Programul de testare se elaborează şi se justifică de către solicitant;

29.4. programul de testare, în care se iau în considerare următoarele:

29.4.1. testele care implică administrarea repetată a produsului se concep astfel încât să ţină cont de posibila inducţie de anticorpi şi de potenţiala interferenţă cu aceştia;

29.4.2. funcţia reproductivă, toxicitatea embriofetală şi perinatală, precum şi potenţialul mutagen şi carcinogen. În situaţia în care sunt implicate alte componente decât substanţele active, validarea procesului de eliminare a acestora poate substitui efectuarea studiilor respective;

29.5. investigaţiile privind toxicologia şi farmacocinetica acestuia, în cazul unui excipient folosit pentru prima dată în domeniul farmaceutic;

29.6. examinarea toxicologică a produşilor de degradare, unde există o posibilitate de degradare semnificativă în timpul păstrării unui medicament.

30. Studiul farmacologic se desfăşoară pe două direcţii principale:

30.1. se investighează şi se descriu acţiunile corespunzătoare utilizării terapeutice propuse. În măsura posibilităţilor, se utilizează teste recunoscute şi validate in vivo şi in vitro. Tehnicile experimentale noi se descriu în detaliu, astfel încât reproducerea lor să fie posibilă. Rezultatele se exprimă în termeni cantitativi, prin curbe doză-efect, curbe timp-efect sau prin alte metode echivalente. Ori de câte ori este cazul, se efectuează comparaţii cu datele existente pentru substanţele cu acţiune terapeutică similară;

30.2. solicitantul investighează potenţialele efecte farmacodinamice nedorite ale substanţei asupra funcţiilor fiziologice. Aceste investigaţii sunt realizate la expuneri în domeniul terapeutic şi peste acesta. Tehnicile experimentale, dacă nu sunt proceduri standard, se descriu detaliat, încât să permită reproducerea lor, şi investigatorul le stabileşte validitatea. Orice modificare suspectată a răspunsurilor rezultate din administrarea repetată a substanţei se investighează;

30.3. pentru interacţiunea farmacodinamică a medicamentului se efectuează teste privind asocierea substanţelor active, ţinând cont de premisele farmacologice sau de indicaţiile terapeutice. În primul caz, studiul farmacodinamic demonstrează interacţiunile care ar putea face asocierea valoroasă în utilizarea terapeutică. În al doilea caz, când justificarea ştiinţifică pentru asociere se face prin experiment terapeutic, investigarea stabileşte dacă efectele aşteptate de la asociere sunt demonstrate la animale şi este investigată cel puţin importanţa oricăror efecte colaterale.

31. Farmacocinetica include următoarele aspecte:

31.1. farmacocinetica reprezintă studiul evoluţiei substanţei active şi a metaboliţilor acesteia în organism, incluzând procesele de absorbţie, distribuţie, metabolizare (biotransformare) şi excreţie;

31.2. studiile aferente acestor procese se efectuează prin metode fizice, chimice sau biologice, precum şi prin observarea activităţii farmacodinamice a substanţei acestor faze diferite, care poate fi efectuată, în principal, prin metode fizice, chimice sau biologice, precum şi prin observarea activităţii farmacodinamice reale a substanţei însăşi;

31.3. informaţiile cu privire la distribuţie şi eliminare sunt necesare în toate cazurile în care astfel de date sunt indispensabile pentru a determina dozajul la om şi în cazul substanţelor chimioterapice (antibiotice etc.) şi al substanţelor a căror utilizare depinde de efectele lor nonfarmacodinamice (de exemplu, numeroşi agenţi de diagnostic etc.);

31.4. pot fi realizate studii in vitro, cu avantajul folosirii materialului uman pentru comparaţie cu materialul animal (de exemplu, legare de proteine, metabolism, interacţiune medicament-medicament);

31.5. este necesară investigaţia farmacocinetică a tuturor substanţelor active. În cazul combinaţiilor noi de substanţe cunoscute, care au fost investigate conform prevederilor prezentelor cerinţe, studiile farmacocinetice nu sunt cerute dacă testele de toxicitate şi experimentările terapeutice justifică omiterea acestora;

31.6. programul farmacocinetic este conceput astfel încât să permită compararea şi extrapolarea dintre animal şi om.

32. Toxicologia se desfăşoară prin analiza următoarelor domenii:

32.1. toxicitatea după doză unică, care include următoarele aspecte:

32.1.1. testul de toxicitate după doză unică, care are ca obiect evaluarea calitativă şi cantitativă a reacţiilor toxice apărute în urma unei singure administrări a substanţei active sau a combinaţiei de substanţe active conţinute în medicament, în proporţiile şi forma fizico-chimică în care acestea sunt prezente în produsul finit;

32.1.2. testul de toxicitate după doză unică, care este realizat conform ghidurilor relevante publicate de EMA;

32.2. toxicitatea după doze repetate, care include următoarele aspecte:

32.2.1. testele de toxicitate după doze repetate se concep astfel încât să evidenţieze eventualele modificări fiziologice şi/sau anatomopatologice induse de administrarea repetată a substanţei active ori a combinaţiilor de substanţe active şi să determine corelaţia acestora cu dozajul administrat;

32.2.2. se efectuează două tipuri de teste: unul pe termen scurt, cu durata de două până la patru săptămâni, şi unul pe termen lung, durata acestuia fiind stabilită în funcţie de condiţiile de administrare clinică. Scopul testului pe termen lung constă în identificarea potenţialelor efecte adverse relevante pentru studiile clinice. Durata şi condiţiile de efectuare se stabilesc în conformitate cu ghidurile EMA;

32.3. genotoxicitatea, care include următoarele aspecte:

32.3.1. studiile privind potenţialul mutagenic şi clastogenic urmăresc evidenţierea modificărilor pe care o substanţă le poate produce în materialul genetic al celulelor sau indivizilor. Substanţele cu potenţial mutagen prezintă risc pentru sănătate, deoarece pot induce mutaţii în celulele de reproducere, generând tulburări ereditare, precum şi mutaţii somatice, inclusiv cele asociate dezvoltării cancerului;

32.3.2. aceste studii sunt obligatorii pentru orice substanţă nouă;

32.4. potenţialul carcinogenic, care include următoarele aspecte:

32.4.1. se solicită teste care să evidenţieze efectele carcinogenice. Acestea se efectuează pentru medicamentele destinate utilizării clinice de lungă durată, fie continuu, fie intermitent;

32.4.2. aceste studii sunt, de asemenea, recomandate pentru medicamentele care ridică suspiciuni privind potenţialul carcinogenic, cum ar fi cele aparţinând aceleiaşi clase sau având structură chimică similară ori pentru care rezultatele testelor de toxicitate după doze repetate sugerează un risc;

32.4.3. studiile nu sunt necesare pentru compuşii dovediţi ca fiind genotoxici neechivoc, deoarece aceştia sunt consideraţi carcinogeni trans-specii şi implică un risc evident pentru om. Totuşi, dacă un astfel de medicament este destinat administrării de lungă durată, se poate impune efectuarea unui studiu suplimentar pentru detectarea efectelor tumorigene precoce;

32.5. toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării, care include următoarele aspecte:

32.5.1. investigarea potenţialelor efecte dăunătoare asupra funcţiei de reproducere masculine sau feminine şi asupra descendenţilor se efectuează prin teste adecvate şi validate;

32.5.2 studiile includ evaluarea efectelor asupra funcţiei de reproducere la adulţi, analiza efectelor toxice şi teratogene în toate etapele dezvoltării, de la concepţie până la maturitatea sexuală, şi investigarea efectelor latente în cazul în care medicamentul este administrat în timpul sarcinii;

32.5.3. omiterea acestor studii este justificată în mod adecvat;

32.5.4. în funcţie de utilizarea indicată pentru medicament, sunt justificate studii suplimentare care să se adreseze dezvoltării, în cazul în care medicamentul se administrează copiilor;

32.5.5. studiile de toxicitate embriofetală se efectuează, de regulă, pe două specii de mamifere, dintre care una nerozătoare. Studiile peri- şi postnatale se realizează pe cel puţin o specie. În cazul în care metabolismul unei specii este similar cu cel al omului, includerea acesteia este recomandată. De asemenea, se recomandă ca una dintre speciile utilizate să coincidă cu cea folosită în studiile de toxicitate după doze repetate;

32.5.6. la elaborarea proiectului studiului se ia în considerare nivelul actual al cunoştinţelor ştiinţifice la data depunerii cererii;

32.6. toleranţa locală, care include următoarele aspecte:

32.6.1. studiile de toleranţă locală au ca scop determinarea gradului în care medicamentele (substanţele active şi excipienţii) sunt tolerate la nivelul locului de administrare, în condiţiile utilizării clinice propuse. Strategia de testare se stabileşte astfel încât efectele mecanice sau fizico-chimice ale administrării să poată fi diferenţiate de efectele toxicologice sau farmacodinamice;

32.6.2. testarea se efectuează cu preparatul aflat în dezvoltare pentru utilizare la om, folosind acelaşi vehicul şi/sau excipienţi pentru grupurile de control. Dacă este cazul, se includ substanţe de referinţă pozitive;

32.6.3. proiectarea testelor de toleranţă locală (alegerea speciilor, durata, frecvenţa şi calea de administrare a dozelor) se stabileşte în funcţie de obiectivele studiului şi de condiţiile propuse pentru administrarea clinică. Evaluarea reversibilităţii leziunilor locale se efectuează în cazul în care este relevantă;

32.6.4. studiile pe animale sunt substituite de teste in vitro validate, cu condiţia ca rezultatele testelor să fie de calitate şi utilitate comparabile, în vederea evaluării siguranţei;

32.6.5. potenţialul de sensibilizare al substanţelor chimice care se aplică pe piele (de exemplu, cutanat, rectal, vaginal) sunt evaluate pe cel puţin unul dintre sistemele de testare disponibile în mod curent (determinarea pe cobai sau testul ganglionului limfatic local).

Secţiunea a 5-a

Rapoartele studiilor clinice

33. Schema generală a documentaţiei clinice se prezintă conform anexei nr.2 la Regulament.

34. Principiile generale şi cerinţele includ următoarele aspecte:

34.1. studiile clinice se efectuează în conformitate cu prevederile Regulamentului privind studiile clinice cu medicamente de uz uman, aprobat prin Hotărârea Guvernului nr.661/2025. Desfăşurarea acestora asigură formarea unei opinii ştiinţifice valide şi temeinic fundamentate privind faptul dacă medicamentul propus îndeplineşte criteriile pentru acordarea autorizaţiei de punere pe piaţă. Rezultatele tuturor studiilor clinice favorabile sau nefavorabile se comunică integral;

34.2. studiile clinice se iniţiază numai după efectuarea testelor farmacologice şi toxicologice corespunzătoare realizate pe animale, conform cerinţelor compartimentului de documentaţie nonclinic al dosarului pentru autorizare. Cercetătorul se familiarizează cu rezultatele studiilor farmacologice şi toxicologice, iar solicitantul îi pune la dispoziţie broşura cercetătorului, care conţine toate informaţiile relevante disponibile anterior iniţierii studiului (date chimice, farmaceutice, biologice, toxicologice, farmacocinetice şi farmacodinamice, precum şi rezultatele studiilor clinice preliminare), solicitantul prezintă, la cerere, rapoarte farmacologice şi toxicologice complete.

Pentru materialele de origine umană sau animală se asigură măsurile necesare privind prevenirea transmiterii agenţilor infecţioşi înainte de iniţierea studiului;

34.3. deţinătorul asigură păstrarea documentelor esenţiale ale studiului clinic (inclusiv formularele raportului de caz), altele decât dosarele medicale ale subiecţilor, pentru o perioadă de:

34.3.1. cel puţin 15 ani de la terminarea sau întreruperea studiului; sau

34.3.2. cel puţin doi ani de la acordarea ultimei autorizări; sau

34.3.3.cel puţin doi ani de la întreruperea oficială a dezvoltării clinice a produsului pentru investigaţie clinică;

34.4. dosarele medicale ale subiecţilor sunt păstrate în conformitate cu legislaţia aplicabilă şi cu perioada maximă permisă de spital, de instituţie sau de practica privată;

34.5. documentele sunt păstrate pentru o perioadă mai lungă, dacă acest lucru este impus de normele legale aplicabile sau prin acord cu sponsorul. Este responsabilitatea sponsorului să informeze spitalul, instituţia sau practica privată despre momentul când nu mai este necesar să fie păstrate aceste documente;

34.6. sponsorul sau proprietarul datelor păstrează toată documentaţia care aparţine studiului atâta timp cât produsul este autorizat. Această documentaţie conţine:

34.6.1 protocolul care include argumentele, obiectivele, proiectarea statistică şi metodologia studiului, cu condiţiile în care este realizat şi condus, şi detaliile produsului pentru investigaţie clinică, ale produsului de referinţă şi/sau placebo utilizat;

34.6.2. procedurile standard de operare;

34.6.3. toate opiniile scrise privind protocolul şi procedurile, broşura cercetătorului;

34.6.4. formularele raportului de caz privind fiecare subiect al studiului; raportul final;

34.6.5. certificatul sau certificatele de audit, dacă sunt disponibile;

34.6.6. raportul final este păstrat de către sponsor sau de către proprietarul subsecvent pentru o perioadă de cinci ani după ce medicamentul nu mai este autorizat;

34.7. pentru studiile realizate în Republica Moldova, deţinătorul face toate aranjamentele necesare pentru arhivarea documentaţiei conform prevederilor Regulamentului privind studiile clinice;

34.8. orice schimbare a proprietarului datelor se justifică prin documente corespunzătoare;

34.9. toate datele şi documentele se prezintă autorităţilor competente la cerere;

34.10. informaţiile din documentaţia fiecărui studiu clinic include suficiente detalii pentru evaluarea obiectivă a rezultatelor, cuprinzând:

34.10.1. protocolul ce conţine argumentele, obiectivele şi proiectarea statistică, precum şi metodologia studiului, cu precizarea condiţiilor în care este realizat şi condus, şi detalii ale produsului pentru investigaţie clinică folosit;

34.10.2. certificatul sau certificatele de audit dacă sunt disponibile;

34.10.3. lista cercetătorului/cercetătorilor şi pentru fiecare cercetător se prezintă numele, adresa, funcţiile, calificările şi activităţile clinice, statul unde a fost realizat studiul clinic, ansamblul informaţiilor cu privire la fiecare pacient, incluzând formularele raportului de caz pentru fiecare subiect al studiului;

34.10.4. raportul final semnat de cercetător şi, pentru studiile multicentrice, de toţi cercetătorii sau de cercetătorul coordonator (principal);

34.11. informaţiile privind studiile clinice anterioare se prezintă AMDM.

În acord cu AMDM, solicitantul poate omite parţial unele date, însă documentaţia completă se prezintă integral la solicitarea autorităţii;

34.12. în concluziile privind dovezile experimentale, cercetătorul formulează o opinie privind siguranţa, toleranţa şi eficacitatea medicamentului în condiţii normale de utilizare, indicând şi recomandările privind doza, durata tratamentului, contraindicaţiile, precauţiile şi manifestările clinice posibile ale supradozajului. Pentru studiile multicentrice, opinia finală se formulează de către cercetătorul principal în numele tuturor centrelor participante;

34.13. observaţiile clinice sunt rezumate pentru fiecare studiu, indicându-se:

34.13.1. numărul şi sexul subiecţilor trataţi;

34.13.2. selecţia şi distribuţia după vârstă a grupului de pacienţi de investigat şi testele comparative;

34.13.3. numărul de pacienţi retraşi prematur din studii şi motivele retragerii;

34.13.4. dacă au fost realizate studii controlate în condiţiile de mai sus, situaţiile în care grupul de control nu a primit niciun tratament; a primit placebo; a primit alt medicament cu efect cunoscut; a primit alt tratament decât terapia cu medicamente;

34.13.5. frecvenţa reacţiilor adverse observate;

34.13.6. detaliile privind pacienţii care prezintă risc crescut (de exemplu, vârstnici, copii, femei în timpul sarcinii ori menstruaţiei sau a căror condiţie fiziologică ori patologică solicită o atenţie specială);

34.13.7. parametrii sau criteriile de evaluare a eficacităţii şi rezultatele în termenii acestor parametri;

34.13.8. evaluarea statistică a rezultatelor când aceasta este cerută de proiectarea studiilor şi de factorii variabili implicaţi;

34.14. cercetătorul prezintă întotdeauna observaţiile sale cu privire la:

34.14.1. orice semne de obişnuinţă, dependenţă sau dificultate în dezobişnuirea pacienţilor de medicament;

34.14.2. orice interacţiuni care au fost observate cu alte medicamente administrate concomitent;

34.14.3. criteriile care au determinat excluderea unor pacienţi din studiu;

34.14.4. orice deces care a apărut în timpul studiului sau în perioada următoare;

34.15. pentru combinaţiile noi de substanţe medicamentoase se prezintă aceleaşi tipuri de informaţii ca şi pentru medicamentele noi, demonstrând siguranţa şi eficacitatea combinaţiei;

34.16. omisiunea totală sau parţială a datelor se justifică ştiinţific dacă în timpul studiului apar rezultate neprevăzute, se efectuează teste farmacologice şi toxicologice suplimentare, iar concluziile se revizuiesc în mod corespunzător;

34.17. pentru medicamentele destinate administrării pe termen lung se prezintă informaţii privind eventualele modificări ale acţiunii farmacologice în urma administrării repetate şi justificarea stabilirii dozei corespunzătoare pentru tratamente de durată.

35. Rapoartele studiilor biofarmaceutice includ următoarele aspecte:

35.1. se prezintă rapoartele studiilor de biodisponibilitate, de biodisponibilitate comparativă, de bioechivalenţă, rapoartele privind corelarea in vitro şi in vivo, precum şi descrierea metodelor bioanalitice şi analitice utilizate;

35.2. se efectuează evaluarea biodisponibilităţii, după caz, pentru demonstrarea bioechivalenţei medicamentelor generice.

36. Rapoartele studiilor farmacocinetice care utilizează biomateriale umane includ următoarele aspecte:

36.1. în sensul prezentelor Cerinţe, “biomaterialele umane” desemnează proteine, celule, ţesuturi şi materiale înrudite, derivate din surse umane, utilizate in vitro sau ex vivo pentru determinarea proprietăţilor farmacocinetice ale substanţelor medicamentoase;

36.2. se prezintă rapoartele studiilor de legare de proteine plasmatice, ale studiilor de metabolizare hepatică şi de interacţiuni ale substanţei active, precum şi rapoartele altor studii care folosesc biomateriale umane.

37. Rapoartele studiilor de farmacocinetică la om includ următoarele aspecte:

37.1. se descriu caracteristicile farmacocinetice esenţiale (absorbţia (viteza şi intensitatea), distribuţia, metabolismul şi excreţia);

37.2. se prezintă caracteristicile cu relevanţă clinică, inclusiv implicaţiile cinetice pentru regimul de dozaj (în special pentru pacienţii cu risc) şi diferenţele relevante între om şi speciile animale utilizate în programul de dezvoltare;

37.3. pe lângă studiile farmacocinetice standard cu prelevări multiple, se pot utiliza analize farmacocinetice populaţionale bazate pe prelevare dispersată în cadrul studiilor clinice, pentru evaluarea contribuţiilor factorilor intrinseci şi extrinseci la variabilitatea relaţiei doză-răspuns farmacocinetic;

37.4. se prezintă rapoartele studiilor de farmacocinetică şi de tolerabilitate iniţială la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi, rapoartele studiilor privind efectele factorilor intrinseci/extrinseci, precum şi rapoartele analizelor farmacocinetice populaţionale;

37.5. dacă medicamentul este destinat pentru administrarea concomitentă cu alte medicamente, se prezintă informaţii privind testele de coadministrare efectuate pentru a documenta posibilele modificări ale acţiunii farmacologice;

37.6. se investighează interacţiunile farmacocinetice dintre substanţa activă şi alte medicamente sau substanţe.

38. Rapoartele studiilor de farmacodinamie la om includ următoarele aspecte:

38.1. efectele farmacodinamice corelate cu eficacitatea se demonstrează prin relaţia doză-răspuns şi durata acesteia, justificarea dozajului şi a condiţiilor de administrare, precum şi mecanismul de acţiune;

38.2. se descrie acţiunea farmacodinamică nelegată de eficacitate;

38.3. demonstrarea efectelor farmacodinamice la om nu poate fi suficientă în sine pentru a justifica concluziile privind orice potenţial efect terapeutic specific;

38.4. în cazul administrării concomitente uzuale cu alte medicamente, se prezintă informaţii despre testele de coadministrare efectuate pentru a evidenţia posibilele modificări ale acţiunii farmacologice;

38.5. se investighează interacţiunile farmacodinamice dintre substanţa activă şi alte medicamente sau substanţe.

39. Rapoartele studiilor de eficacitate şi securitate includ următoarele aspecte:

39.1. studiile clinice sunt efectuate ca “studii clinice controlate”, dacă este posibil “randomizate”, şi, după cum este cazul, versus efectul placebo şi versus un medicament stabilit cu valoare terapeutică dovedită. Orice altă metodologie de lucru este justificată. Tratamentul grupurilor de control poate varia de la caz la caz şi poate depinde, de asemenea, de consideraţiile etice şi de aria terapeutică. Astfel, se poate ca în anumite cazuri să fie mai pertinent să se compare eficacitatea unui nou medicament cu aceea a unui medicament stabilit cu valoare terapeutică dovedită decât cu efectul placebo;

39.2. în măsura în care este posibil, în special în studiile în care efectul unui medicament nu poate fi măsurat obiectiv, se aplică metode de randomizare şi de aplicare a procedeului “orb”;

39.3. protocolul include descrierea completă a metodelor statistice, justificarea mărimii eşantionului (inclusiv calculul puterii statistice), nivelul de semnificaţie utilizat şi definirea unităţii statistice. Măsurile de control ale subiectivismului, în special randomizarea, se documentează. Un eşantion mare nu substituie un design controlat corespunzător;

39.4. datele de securitate se analizează în conformitate cu ghidurile publicate de către Comisia Europeană şi se acordă o atenţie specială evenimentelor care duc la modificarea dozei sau la necesitatea unui tratament concomitent a reacţiilor adverse grave, a reacţiilor care duc la retragere şi decese. Sunt identificaţi oricare pacienţi sau grupuri de pacienţi cu risc crescut cărora li se acordă o atenţie specială, pacienţi potenţial vulnerabili care sunt prezenţi în număr mic (de exemplu, copii, femei însărcinate, vârstnici vulnerabili, oameni cu anomalii marcante ale metabolismului sau excreţiei etc.). Se explică implicaţiile asupra posibilelor utilizări ale medicamentului;

39.2. se prezintă rapoartele studiilor clinice necontrolate, analizele integrate ale datelor din mai multe studii şi orice alte rapoarte clinice relevante.

40. Dacă medicamentul este autorizat în alte state, se prezintă informaţii privind reacţiile adverse observate pentru medicamentul în cauză şi pentru medicamentele care conţin aceeaşi substanţă activă sau aceleaşi substanţe active, corelate cu ratele de utilizare.

41. Formularele rapoartelor de caz şi listele cu date individuale ale pacienţilor se prezintă în conformitate cu ghidurile relevante ale EMA, în aceeaşi ordine ca şi în rapoartele studiilor clinice, cu indexarea corespunzătoare a fiecărui studiu.

Anexa nr.4

la Regulamentul cu privire la autorizarea

medicamentelor de uz uman

CERINŢE

privind monitorizarea suplimentară

a medicamentelor şi utilizarea simbolului

triunghiului negru inversat

1. În conformitate cu prevederile art.56 alin.(1) pct.13) şi art.98 alin.(2) pct.8) din Lege nr.153/2025 cu privire la medicamente, Agenţia Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale stabileşte şi publică pe site-ul său web oficial lista medicamentelor supuse monitorizării suplimentare în Republica Moldova.

2. Lista publicată de către Agenţia Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale include legături directe către prospectul medicamentului şi către rezumatul planului de management al riscului.

3. Medicamentele care conţin substanţe active noi sau care sunt medicamente biologice rămân incluse în lista prevăzută la pct.1 pentru o perioadă de cinci ani de la data autorizării. Celelalte medicamente, autorizate sub rezerva îndeplinirii unor condiţii specifice, sunt eliminate din listă numai după îndeplinirea integrală a studiilor şi a condiţiilor stabilite de către Agenţia Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale.

4. Lista medicamentelor supuse monitorizării suplimentare în Republica Moldova se actualizează anual.

5. Pentru medicamentele prevăzute la art.56 alin.(1) pct.13) şi art.98 alin.(2) pct.8) din Legea nr.153/2025 cu privire la medicamente, triunghiul negru inversat se include în rezumatul caracteristicilor produsului şi în prospect în conformitate cu următorul model:

6. Triunghiul negru inversat este proporţional cu dimensiunea caracterelor textului standardizat care urmează, iar fiecare latură are o lungime minimă de 5 mm.

Anexa nr.5

la Regulamentul cu privire la autorizarea

medicamentelor de uz uman

Tabel sintetic

al procedurilor de autorizare a medicamentelor

Notă explicativă:

Procedurile descrise în prezenta anexă au rol orientativ şi sintetizează domeniul de aplicare, termenele şi principalele cerinţe documentare pentru fiecare tip de procedură de autorizare. Dispoziţiile detaliate privind condiţiile şi documentaţia necesară sunt stabilite în articolele corespunzătoare din prezentul Regulament.

Anexa nr.1

la Regulamentul cu privire la aprobarea

variaţiilor postautorizare

Extinderile autorizaţiilor de punere pe piaţă

1. Modificări ale substanţei/substanţelor active:

1.1 înlocuirea unei substanţe/unor substanţe chimice active cu o sare/un complex de ester/un derivat diferit având aceeaşi fracţiune terapeutică, în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea/siguranţa nu diferă în mod semnificativ;

1.2 înlocuirea cu un izomer diferit cu un amestec de izomeri diferit, a unui amestec cu un izomer izolat (de exemplu, înlocuirea unui amestec racemic cu un singur enantiomer), în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea/siguranţa nu diferă în mod semnificativ;

1.3. înlocuirea unei substanţe biologic active cu una având o structură moleculară uşor diferită, în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea sau siguranţa nu diferă în mod semnificativ, cu excepţia:

1.3.1. modificărilor substanţei active a unui vaccin sezonier, prepandemic sau pandemic antigripal de uz uman;

1.3.2. înlocuirii sau, cu acordul AMDM, adăugării unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen ori a unei secvenţe de codificare sau a unei combinaţii de serotipuri, de tulpini, de antigeni ori de secvenţe de codificare pentru un vaccin împotriva coronavirozei umane;

1.3.3. înlocuirii sau, cu acordul AMDM, adăugării unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen ori a unei secvenţe de codificare sau a unei combinaţii de serotipuri, de tulpini, de antigeni ori de secvenţe de codificare pentru un vaccin de uz uman, altul decât vaccinul antigripal de uz uman sau împotriva coronavirozei umane, care are potenţialul de a aborda o situaţie de urgenţă de sănătate publică;

1.3.4. modificării vectorului utilizat pentru producerea antigenului sau a materialului-sursă, inclusiv a unei bănci de celule dominante noi dintr-o sursă diferită, în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea/siguranţa nu diferă în mod semnificativ;

1.3.5. utilizării unui nou ligand sau mecanism de cuplare pentru un medicament radiofarmaceutic, în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea/siguranţa nu diferă în mod semnificativ;

1.3.6. schimbării solventului de extracţie sau a raportului dintre ingredientul fitofarmaceutic şi preparatul medicamentos fitofarmaceutic, în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea/siguranţa nu diferă în mod semnificativ.

2. Schimbările dozei, ale formei farmaceutice şi ale căii de administrare includ:

2.1. schimbarea biodisponibilităţii;

2.2. schimbarea farmacocineticii, de exemplu, a procentului de eliberare;

2.3. modificarea unei doze/concentraţii sau adăugarea uneia noi;

2.4. modificarea unei forme farmaceutice sau adăugarea uneia noi;

2.5. modificarea unei căi de administrare sau adăugarea uneia noi ⁽¹⁾.

____________________

⁽¹⁾ Pentru administrarea pe cale parenterală este necesar să se precizeze distincţia dintre calea intraarterială, intravenoasă, intramusculară, subcutanată şi alte căi.

Anexa nr.2

la Regulamentul cu privire la aprobarea

variaţiilor postautorizare

Clasificarea modificărilor

1. Următoarele modificări se clasifică ca modificări de importanţă minoră de tip IA:

1.1. modificările de natură pur administrativă care se referă la identitatea şi datele de contact ale:

1.1.1.deţinătorului;

1.1.2. fabricantului sau furnizorului oricărei(ui) materii prime, reactiv, substanţe intermediare sau active utilizate în procesul de fabricare sau în produsul finit;

1.2. modificările referitoare la dezactivarea oricărui loc de fabricaţie, inclusiv pentru o substanţă activă intermediară sau produs finit, loc de ambalare, producător responsabil pentru eliberarea loturilor, loc de control al loturilor;

1.3. modificările referitoare la modificările minore aduse unei proceduri de testare fizico-chimică aprobată, în cazul în care procedura actualizată se dovedeşte a fi cel puţin echivalentă cu procedura de testare anterioară, dacă au fost efectuate studiile de validare corespunzătoare şi rezultatele arată că procedura de testare actualizată este cel puţin echivalentă cu cea anterioară;

1.4. modificările referitoare la modificările aduse specificaţiilor substanţei active sau unui excipient în vederea respectării unei actualizări a monografiei relevante din Farmacopeea Europeană sau farmacopeea naţională a unui stat membru al Uniunii Europene, dacă schimbarea este efectuată exclusiv în scopul conformării la farmacopee, iar specificaţiile referitoare la proprietăţile specifice ale produsului rămân neschimbate;

1.5. modificările referitoare la modificările aduse materialului de ambalaj care nu se află în contact cu produsul finit, care nu afectează livrarea, utilizarea, siguranţa sau stabilitatea medicamentului;

1.6. modificările referitoare la înăsprirea limitelor de specificaţie, dacă schimbarea nu reprezintă o consecinţă a unui angajament luat în cadrul unei evaluări anterioare destinate examinării limitelor specificaţiilor şi nu reprezintă rezultatul unor evenimente neprevăzute survenite în cursul fabricării;

1.7. modificările referitoare la schimbările aduse unui dispozitiv medical care este parte integrantă a medicamentului sau utilizat exclusiv cu medicamentul şi care nu au niciun impact asupra calităţii, siguranţei sau eficacităţii medicamentului.

2. Următoarele modificări se clasifică ca modificări de importanţă majoră de tip II:

2.1. modificările referitoare la adăugarea unei noi indicaţii terapeutice sau la modificarea unei indicaţii existente;

2.2 modificările referitoare la modificările semnificative ale rezumatului caracteristicilor produsului datorate în special unor noi rezultate preclinice, clinice, sau referitoare la calitate sau farmacovigilenţă;

2.3. modificările referitoare la schimbările care se situează în afara domeniului de specificaţii, limitelor sau criteriilor de acceptare aprobate;

2.4. modificările referitoare la schimbările substanţiale aduse procesului de fabricaţie, formulării, specificaţiilor sau profilului impurităţilor substanţei active sau a medicamentului finit, care au un impact semnificativ asupra calităţii, siguranţei sau eficacităţii medicamentului în cauză;

2.5. modificările referitoare la introducerea unui nou spaţiu experimental, dacă acesta a fost realizat în conformitate cu orientările ştiinţifice relevante la nivel european şi internaţional;

2.6. modificările referitoare la introducerea unui protocol de gestionare a schimbărilor după aprobare, dacă acesta a fost realizat în conformitate cu orientările ştiinţifice relevante la nivel european şi internaţional;

2.7. modificările substanţei active a unui vaccin sezonier, prepandemic sau pandemic contra gripei speciei umane;

2.8. modificările unei autorizaţii determinate de înlocuirea sau, cu acordul AMDM, adăugarea unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen ori a unei secvenţe de codificare sau a unei combinaţii de serotipuri, de tulpini, de antigeni ori de secvenţe de codificare pentru un vaccin împotriva coronavirozei umane;

2.9. modificările unei autorizaţii determinate de înlocuirea sau, cu acordul AMDM, adăugarea unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen ori a unei secvenţe de codificare sau a unei combinaţii de serotipuri, de tulpini, de antigeni ori de secvenţe de codificare pentru un vaccin de uz uman care are potenţialul de a aborda o situaţie de urgenţă de sănătate publică;

2.10. modificările referitoare la schimbările aduse unui dispozitiv medical care este parte integrantă a medicamentului sau este utilizat exclusiv cu medicamentul şi care ar putea avea un impact semnificativ asupra calităţii, siguranţei sau eficacităţii medicamentului.

Anexa nr.3

la Regulamentul cu privire la aprobarea

variaţiilor postautorizare

CAZURILE

pentru gruparea modificărilor prevăzute la pct.47

din Regulamentul cu privire la aprobarea variaţiilor postautorizare

1. Una dintre modificările grupului este o extindere a unei autorizaţii de punere pe piaţă care nu face obiectul unei noi autorizaţii de punere pe piaţă.

2. Una dintre modificările grupului este o modificare de importanţă majoră de tip II; toate celelalte modificări din grup sunt modificări care decurg din această modificare de importanţă majoră de tip II.

3. Una dintre modificările grupului este o modificare de importanţă minoră de tip IB; toate celelalte modificări ale grupului sunt modificări care decurg din această modificare de importanţă minoră de tip IB.

4. Toate modificările grupului se referă exclusiv la schimbări de natură administrativă aduse rezumatului caracteristicilor produsului, machetei de ambalaj direct şi exterior şi prospectului însoţitor.

5. Toate modificările grupului sunt schimbări aduse dosarului principal al substanţei active, dosarului principal pentru antigenii destinaţi vaccinurilor sau dosarului principal al produselor din plasmă.

6. Toate modificările grupului se referă la un proiect care vizează îmbunătăţirea procesului de fabricaţie şi calitatea medicamentului în cauză sau a substanţelor sale active, inclusiv modificările administrative aferente.

7. Toate modificările grupului sunt schimbări care afectează calitatea unui vaccin pandemic antigripal de uz uman sau împotriva coronavirozei umane.

8. Toate modificările grupului sunt schimbări aduse sistemului de farmacovigilenţă prevăzute conform reglementărilor privind farmacovigilenţa, aprobate de către Guvern.

9. Toate modificările grupului decurg dintr-o anumită restricţie urgentă din motive de siguranţă şi prezentată în conformitate cu secţiunea a 3-a a capitolului III din prezentul Regulament.

10. Toate modificările grupului se referă la punerea în aplicare a unei anumite clase de etichetare.

11. Toate modificările grupului decurg din evaluarea unui anumit raport al siguranţei actualizat periodic.

12. Toate modificările grupului decurg dintr-un anumit studiu de postautorizare, realizat sub supravegherea deţinătorului.

13. Toate modificările grupului decurg dintr-o obligaţie specifică.

14. Toate modificările grupului decurg dintr-o procedură specifică sau dintr- o condiţie realizată în conformitate cu art.62 şi 63 din Legea nr.153/2025.

Anexa nr.4

la Regulamentul cu privire la aprobarea

variaţiilor postautorizare

ELEMENTELE

care trebuie prezentate în cadrul notificării sau cererii

privind modificările autorizaţiei de punere pe piaţă

1. Lista tuturor autorizaţiilor de punere pe piaţă afectate de notificare sau de cerere.

2. Descrierea tuturor modificărilor prezentate, inclusiv:

2.1 în cazul modificărilor de importanţă minoră de tip IA, data punerii în aplicare a fiecărei modificări descrise;

2.2 în cazul modificărilor de importanţă minoră de tip IA care nu necesită notificare imediată, descrierea tuturor modificărilor de importanţă minoră de tip IA, a condiţiilor autorizaţiei/autorizaţiilor de punere pe piaţă în cauză efectuate în cursul ultimelor 12 luni şi care nu au făcut deja obiectul unei notificări.

3. Toate documentele necesare indicate în ghidul menţionat în secţiunea a 3- a a capitolului I din prezentul Regulament.

4. În cazul în care o modificare constituie originea sau consecinţa altor modificări aduse condiţiilor aceleiaşi autorizaţii de punere pe piaţă, descrierea relaţiei existente între aceste modificări.

Anexa nr.5

la Regulamentul cu privire la aprobarea

variaţiilor postautorizare

CERERE

pentru variaţiile de tip IA/IB sau TIP II

la autorizaţia de punere pe piaţă a medicamentului

NOTĂ

Pentru produsele străine se înscriu datele de identificare cu privire la aprobarea variaţiei de către autoritatea competentă (după cum este cazul, în funcţie de procedura de autorizare).

Notă:

Semnatarii îşi asumă răspunderea că datele din prezenta cerere şi din documentaţia de variaţie anexată sunt în conformitate cu reglementările AMDM privind variaţiile de tip IA/IB sau de tip II.

Data _____________

Semnătura________________________

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe

piaţă/reprezentanţa din Moldova

Tipul variaţiei

PROPUS

Notă:

¹ Se va completa data de implementare pentru modificările minore de tip IA.

Se specifică situaţia curentă şi cea propusă.

Variaţia/variaţiile aplicabilă/aplicabile va/vor fi obiectul cererii pentru variaţii. În cazul cererilor pentru variaţii neclasificate (fără precedent), deţinătorul declară aceste variaţii ca “alt tip de variaţii” (“z”), utilizând secţiunea din listă care corespunde celei mai detaliate descrieri a modificării, inclusiv tipul variaţiei propus în acest caz.

Se ataşează copia paginii/paginilor relevante din Ghidul de aplicare a procedurilor privind examinarea variaţiilor şi se bifează căsuţele relevante pentru condiţii şi documentaţii.

Pentru modificările în rezumatul caracteristicilor produsului, în machetele de ambalaj direct şi exterior şi în prospect, se subliniază cuvintele modificate sau datele se furnizează ca anexă separată.

Următoarele anexe actualizate care privesc informaţiile despre produs sunt incluse acolo unde este aplicabil:

1. rezumatul caracteristicilor produsului;

2. prospectul;

3. machetele de ambalaj direct şi exterior.

Anexa nr.1

la Regulamentul cu privire la transferul

autorizaţiei de punere pe piaţă

CERERE

pentru transferul autorizaţiei de punere pe piaţă

1. Denumirea comercială a medicamentului ________________________________________________

2. Substanţa activă/substanţele active____________________________________________________

3. Forma farmaceutică _______________________________________________________________

4. Concentraţia _____________________________________________________________________

5. Calea de administrare ______________________________________________________________

6. Numărul autorizaţiei de punere pe piaţă ________________________________________________

10. Reprezentanţa/persoana de contact (pentru deţinătorul propus)
Numele ___________________________________________________________________________
Adresa ___________________________________________________________________________
Telefon, fax _______________________________________________________________________
E-mail ___________________________________________________________________________

Anexa nr.2

la Regulamentul cu privire la transferul

autorizaţiei de punere pe piaţă

DOCUMENTE

prezentate către AMDM pentru evaluarea medicamentelor

1. Numele medicamentului vizat de transferul autorizaţiei de punere pe piaţă, numărul autorizaţiei şi data la care autorizaţia a fost eliberată.

2. Identificarea (numele şi adresa) deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă care urmează să fie transferată şi identificarea (numele şi adresa) persoanei căreia urmează să i se acorde transferul.

3. Un document prin care se certifică faptul că dosarul complet şi actualizat privind medicamentul sau o copie a acestui dosar se pune la dispoziţia persoanei căreia urmează să i se acorde transferul sau i s-a transferat.

4. Fără a aduce atingere deciziei finale, un document care să prevadă data la care persoana căreia urmează să i se acorde transferul preia toate responsabilităţile deţinătorului medicamentului în cauză de la deţinătorul anterior.

5. Dovada stabilirii noului deţinător în Uniunea Europeană sau în alte ţări.

6. Persoana căreia urmează să i se acorde transferul furnizează documente care să demonstreze capacitatea acesteia de a duce la îndeplinire toate responsabilităţile impuse unui deţinător în temeiul Legii nr.153/2024. Acestea includ:

6.1. un document care identifică persoana calificată responsabilă de activitatea de farmacovigilenţă, însoţit de un Curriculum Vitae, adresa, numărul de telefon şi numărul de fax. Persoana calificată responsabilă de activitatea de farmacovigilenţă este permanent la dispoziţia noului deţinător şi este stabilită în Republica Moldova;

6.2. un document care descrie serviciul ştiinţific însărcinat cu informaţiile referitoare la medicament, inclusiv adresa, numărul de telefon şi numărul de fax;

6.3. un document care identifică persoana/compania autorizată pentru comunicarea între noul deţinător şi AMDM, după aprobarea transferului autorizaţiei de punere pe piaţă;

6.4. un document care identifică persoana de contact responsabilă de reclamaţiile ulterioare referitoare la produs, incluzând numele, adresa, numărul de telefon, de fax şi e-mailul.

7. O scrisoare semnată de către noul deţinător în care sunt listate orice măsuri restante sau obligaţii specifice. Dacă nu mai este valabil niciunul din cele două aspecte, se face o scrisoare prin care se menţionează că nu mai sunt de îndeplinit măsuri restante sau obligaţii specifice.

8. O declaraţie semnată că nu au fost făcute alte variaţii referitoare la informaţiile despre produs, în afara celor care au vizat deţinătorul şi, dacă este cazul, detalii privind reprezentanţa locală.

9. Rezumatul caracteristicilor produsului, macheta ambalajului exterior şi cea a ambalajului direct, precum şi prospectul însoţitor, toate aceste documente purtând numele persoanei căreia urmează să i se acorde transferul.

10. Documentele prevăzute la pct.1-4 se autentifică prin semnătura deţinătorului şi cea a persoanei în favoarea căreia se operează transferul.